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杂环化合物

第十六章杂环化合物和生物碱

学习要点：

掌握各类常见杂环化合物如呋喃、噻吩、吡咯、吡啶等的结构、命名和化学性质，

了解常见生物碱的分类及提取方法。

环状有机化合物中，构成环的原子除了碳原子外还有诸如氮、氧、硫等其它原子，该类结构的化合物一般具有芳香性，这类有机化合物都属于杂环化合物。

组成杂环的原子除碳原子以外都叫杂原子。

杂环上可以具有一个、两个或者多个杂原子。

杂环氢化后可以形成饱和的或者部分饱和的环。

习惯上把这种氢化后的环看作杂环的衍生物。

如：

四氢呋喃可以看作呋喃的衍生物。

所以含有这些环的化合物，不论饱和的、不饱和的或者芳香结构的都可以称为杂环化合物。

四氢呋喃呋喃

tetrahydrofuranfuran

至于某些含有杂原子的环状化合物如：

环状酸酐、内酯、环氧乙烷等，因它们的性质同酐、酯、醚，所以习惯上不看作杂环化合物。

第一节杂环化合物的分类和命名

杂环类化合物可以按照芳香性分为非芳香性杂环和芳香性杂环两大类。

非芳香性杂环化合物具有环内杂原子所具有的典型性质，例如：

四氢噻吩是典型的硫醚，六氢吡啶是典型的胺类化合物。

四氢噻吩六氢吡啶

tetrahydrothiophenepiperidine

杂环类化合物按照环来分类可以分为单杂环和稠杂环两大类。

常见的单杂环为五元杂环和六元杂环。

稠杂环是由苯环与单杂环或由两个以上的单杂环稠合而成的。

杂环的命名常用音译法。

按照外文名词音译，用带“口”字旁的同音汉字表示。

例如：

如杂环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起依次用1，2，3，4，5等（或α,β,δ等）编号。

如杂环上不止一种杂原子时，则从O，S，N顺序依次编号。

编号时杂原子的位次数字之和应最小。

例如：

表16-1常见杂环化合物的分类和名称

类别

含一个杂原子

含二个杂原子

五元单环

五元稠环

六元单环

六元稠环

对于没有特定名称的杂环，可以看作是相应碳环中碳原子被杂原子取代的衍生物来命名。

例如：

第二节五元杂环化合物

含有一个杂原子的典型五元杂环是呋喃、噻吩和吡咯。

含有两个杂原子的有噻唑、咪唑和吡唑。

本节重点讨论单杂五元环。

一、呋喃、噻吩、吡咯的结构

从这三种杂环的经典结构式来看，他们都具有共轭二烯的结构，具有醚、硫醚、胺的化学性质。

但是它们的典型化学性质却类似于苯，能发生硝化、磺化、卤化等亲电取代反应，具有一定的芳香性。

根据物理方法证明，呋喃、噻吩、吡咯是一个平面结构，环上每个碳原子的p轨道上有一个电子，杂原子p轨道上有两个电子，p轨道垂直于五元环的平面，互相重叠构成闭合共轭体系，符合（4n+2）规则，核磁共振数据表明，环上氢原子的化学位移都在7ppm左右。

以上情况表明它们具有一定程度的芳香性，其结构如下图：

为了表示呋喃、噻吩、吡咯的芳香结构，也可以用下列的构造式代替经典构造式。

呋喃噻吩吡咯

二、呋喃、噻吩、吡咯的性质

呋喃存在于松木等木材的焦油中，无色液体，沸点31.36OC，有特殊的香气，遇到盐酸浸湿的松木片呈绿色。

噻吩存在于煤焦油中，无色液体，沸点84.16OC。

噻吩和吲哚醌在硫酸作用下发生反应生成蓝色物质，利用此性质可以检验苯中的噻吩。

吡咯存在于煤焦油和骨焦油中，无色液体，沸点130～131OC。

其蒸气遇盐酸浸湿的松木片呈红色，借此检验吡咯以及低级同系物。

（一）亲电取代反应

呋喃、噻吩、吡咯为五元环，五个原子共有六个π电子，故π电子密度比苯环大，它他们在亲电取代中反应速率也比苯快的多。

吡咯和呋喃比较活泼，噻吩是三者中活性最差的。

亲电取代反应活泼顺序为：

吡咯>呋喃>噻吩>苯

1.硝化

呋喃、吡咯、噻吩很容易被氧化，甚至能被空气氧化。

硝酸是强氧化剂，因此一般不用硝酸直接硝化。

通常用比较温和的非质子的硝化试剂----硝酸乙酰酯进行硝化。

反应还需要在低温进行。

呋喃比较特殊，反应中先生成2，5-加成产物，然后加热或用吡啶除去乙酸，得硝化产物：

噻吩可以用一般的硝化试剂进行硝化，但是反应非常猛烈。

2.磺化

呋喃、噻吩、吡咯也需要避免直接用硫酸进行磺化，常用温和的非质子的磺化试剂，如吡啶与三氧化硫加合物作为磺化剂进行反应：

反应首先得到吡啶的磺酸盐，再用无机酸转化为游离的磺酸。

由于噻吩比较稳定，可以直接用硫酸进行磺化，但是产率不如上述试剂所得到的高。

但是此反应可以用于噻吩和苯的分离提纯。

3.卤化

呋喃、噻吩在室温与氯或溴反应很强烈，得到多卤代的产物，如想得到单卤代的产物，需要在温和条件下如用溶剂稀释以及低温下进行反应。

不活泼的碘需要在催化剂作用下进行。

吡咯卤化常得到四卤化物，唯一能直接卤化制得的是2-氯吡咯。

呋喃在醇中与溴反应得到二甲氧基二氢呋喃（A），利用此反应可以制备琥珀醛。

4.傅-克酰基化

呋喃用酸酐或者酰氯在BF3等路易思酸催化下可以发生傅-克酰基化反应：

噻吩在发生傅-克酰基化反应时，AlCl3等催化剂易与噻吩产生树脂状物质，故必须将AlCl3先与酰化试剂反应生成活泼的亲电试剂，然后再与噻吩反应。

酰基同样有限的取代于2位。

吡咯可用乙酸酐在高温下直接酰化：

（二）加成反应

呋喃、噻吩、吡咯均可进行催化氢化反应，失去芳香特性得到饱和杂环化合物。

呋喃和吡咯可以用一般催化剂还原，噻吩能使催化剂中毒，需使用特殊催化剂。

四氢呋喃（THF）具有低毒、低沸点、流动性好等特点，是一种重要的有机合成原料和优良的溶剂，具有广泛的用途。

四氢呋喃对许多有机物和无机物有良好的溶解性，它能溶解除了聚乙烯、聚丙烯及氟树脂以外的几乎所有有机化合物，特别是对聚氯乙烯、聚偏氯乙烯和丁苯胺有良好的溶解作用，广泛用作反应性溶剂，有“万能溶剂”之称。

目前，我国四氢呋喃主要用于医药、农药、特殊橡胶和溶剂等方面，其用量约占总消费量的90％以上。

（三）氧化、还原反应以及其酸碱性

呋喃、吡咯对氧化剂都很敏感，他们在空气中就能被氧化。

呋喃、噻吩和吡咯都很容易被还原为饱和的杂环化合物（见加成反应）。

呋喃和噻吩的酸碱性很少表现出来，我们主要考虑含氮的吡咯的酸碱性，含氮化合物碱性的强弱取决于氮原子上未共用电子对与质子（H+）结合的能力。

在吡咯分子中，氮原子上的未共用电子对由于参与了环系的共轭，因而失去与质子结合的能力，同时由于这种共轭作用，使氮原子上电子密度相对降低，从而氮原子上的氢能以质子的形式解离，所以吡咯不但不显碱性反而显酸性，他能与氢氧化钠或氢氧化钾成盐，而不与稀酸或弱酸成盐。

三、呋喃、吡咯的衍生物

1.糠醛

糠醛的结构为2位甲酰基取代的呋喃，常温下为无色液体，沸点162oC，在空气中容易变黑，一般糠醛可以由糠、玉米芯等来制取。

糠醛和苯酚反应可以生成类似于电木的物质。

糠醛为重要的工业原料，其工业制备可以通过以下反应：

糠醛和苯甲醛极为相像，凡是苯甲醛能够发生的反应，糠醛几乎都可以反应。

2.卟啉

卟啉是四个吡咯环通过四个碳偶连的大共轭体系：

生理上诸如叶绿素、血红素、维生素B12等很多重要的物质都是卟啉的衍生物。

血红素存在于哺乳动物的红血球中，它与蛋白质结合成为血红蛋白。

血红蛋白的功能是运载氧气。

氧被血红蛋白分子中铁结合的量和氧的分压成正比。

肺部氧的分压高，血红蛋白与氧结合；各种组织中氧的分压低，氧合血红蛋白便分解为血红蛋白和氧，氧为组织吸收提供新陈代谢，血红蛋白再返回到肺部运载氧气。

一氧化碳会与血红蛋白中的铁离子形成牢固的络合物，从而阻止血红蛋白与氧的结合，这就是一氧化碳中毒的原因。

叶绿素是叶绿素a和叶绿素b两种物质的混合物，他们在植物中的比例是a:

b=3:

1。

其中区别在于取代基R的不同。

叶绿素a是蓝黑色结晶，熔点150-153OC，其乙醇溶液呈蓝绿色，并有深红色荧光。

叶绿素b是深绿色粉末，熔点120-130OC，乙醇溶液呈绿或者黄绿色，有红色荧光。

二者都容易溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿等，而难溶于石油醚，都有旋光活性。

叶绿素可做食品、化妆品以及医药上的无毒着色剂。

问题16-1为什么呋喃能与顺丁烯二酸酐进行双烯合成反应，而噻吩及吡咯则不能？

试解释之。

问题16-2为什么呋喃、噻吩及吡咯比苯容易进行亲电取代反应，试解释之。

第三节六元杂环化合物

六元杂环化合物最重要的有吡啶和嘧啶，它们的衍生物广泛存在于自然界，不少合成药物也含有吡啶环和嘧啶环，本节主要讨论吡啶。

一、吡啶

（一）吡啶的来源和制法

吡啶为苯环上的一个碳原子被氮代替后的具有芳香性的化合物，它是具有特殊臭味的无色液体，沸点115.5oC，密度比水轻，可以与水、乙醇、乙醚等任意混合。

吡啶存在于煤焦油、页岩油、和骨焦油中。

天然界亦存在吡啶的简单衍生物，如甲基吡啶、吡啶甲酸等。

吡啶吡啶甲酸

工业上吡啶的制备除了从自然界当中分离以外也可以由廉价的糠醛或乙炔为原料进行制备。

（二）吡啶的结构

吡啶环上的碳原子和氮原子均以sp2杂化轨道成键，每个原子上有一个p轨道，p轨道上有一个p电子，一共有（4n+2）个p电子形成环状封闭的共轭体系，具有芳香性。

氮原子上还有一个sp2杂化轨道，被一对电子占据，未参与成键，可以与质子结合，具有碱性。

（三）吡啶成盐反应

卤代烷和某些活泼的卤代物可以与吡啶反应生成季铵盐。

（四）吡啶的亲电取代

吡啶环上的氮原子为吸电子的，故使吡啶环属于缺电子的芳杂环，与富电子芳杂环的呋喃、吡咯、噻吩相反，吡啶在亲电取代反应中很不活泼，比苯的取代难得多，反应条件要求高，它和硝基苯相似，不起傅-克酰基化和烷基化反应。

取代反应一般集中在吡啶的3位上。

吡啶主要的亲电取代反应：

（五）亲核取代

由于吡啶环电子云密度低，容易发生亲核取代。

（六）还原反应

吡啶环对于还原剂来说相对比苯环活泼，金属钠在乙醇中即可将吡啶还原为六氢吡啶。

（七）吡啶的重要衍生物

1．雷米封

雷米封学名叫异烟酰肼或者4-吡啶甲酰肼，是4位被甲酰肼基取代的吡啶衍生物，它是一种白色固体，熔点在170～173OC之间，易溶于水。

雷米封可以由4-羧基吡啶和肼反应制备。

雷米封是治疗结核病的良好药物。

2．维生素PP

维生素PP包括β-吡啶甲酸及β-吡啶甲酰胺两种物质。

维生素PP是B族维生素之一，它参与机体的氧化还原过程。

能促进组织新陈代谢，降低血中胆固醇，体内缺乏维生素PP能引起糙皮病，所以维生素PP也叫抗糙皮病维生素。

3．维生素B6

自然界存在的维生素B6是由下列三种物质组成的；

维生素B6在自然界中分布很广，存在于蔬菜、鱼、肉、谷物、蛋类等中，他们参与生物体的转氨作用，是维持蛋白质正常代谢必要的维生素。

鼠类缺少这个维生素既患皮肤病。

问题16-3比较吡咯与吡啶两种杂环。

从酸碱性、环对氧化剂的稳定性、取代反应及受酸聚合性等角度加以讨论。

问题16-4为什么吡啶比苯难发生亲电取代？

第五节稠环体系杂环化合物

一、喹啉及其衍生物

喹啉异喹啉

quinolineisoquinoline

喹啉是苯并吡啶的稠杂环化合物，常温下为无色液体，具有恶臭，气味与吡啶相似，具有比吡啶还弱的碱性。

异喹啉气味与苯甲醛相似。

他们主要存在于煤焦油中。

（一）喹啉类化合物的合成

1．斯克瑞谱合成法（Skraup）

斯克瑞谱合成法是喹啉以及其衍生物最重要的合成法之一，是将芳胺、甘油、硫酸、硝基苯、三氯化铁等一起作用下得到喹啉。

此反应一步完成，产率很高（80%）。

斯克瑞谱反应只有当反应进行很激烈时才能得到较好的产率，反应激烈带来的矛盾是比较难以控制，改进的方法比较多，比如用不饱和醛代替甘油，结果是一样的：

2．布斯（Combes）合成法

康布斯合成法是合成喹啉的另一个方法，是芳香胺和1，3-二羰基化合物在浓硫酸作用下合环得到喹啉：

（二）反应

1．亲电取代反应

喹啉是三级胺，可以成盐。

喹啉（pKa=4.94）的碱性比吡啶（pKa=5.17）还弱，喹啉在强酸作用下，杂环氮接受质子，带正电荷，因此在杂环上发生亲电取代比较困难，在苯环上可以发生，反应比相应的苯慢。

2．亲核取代反应

喹啉亲核取代反应比吡啶容易进行。

3．氧化反应

喹啉对酸和氧化剂都较稳定，但用KMnO4氧化时苯环会断裂。

4．还原反应

在不同的还原条件下，产物不相同：

（三）喹啉的衍生物

喹啉的衍生物在医药上很重要，许多药物如奎宁（金鸡纳碱）、氯喹啉等都含有喹啉环的结构。

二、嘌呤

嘌呤是嘧啶和咪唑并联的稠环体系，它有两种互变异构体。

嘌呤是无色结晶，熔点216～217OC，易溶于水。

嘌呤本身不存在于自然界中，但它的氨基和羧基衍生物却广泛分布于动植物中。

嘌呤是两个互变异构体的平衡体系，平衡主要在9H-嘌呤一边。

9H-嘌呤7H-嘌呤

嘌呤衍生物

尿酸，嘌呤最重要的衍生物是尿酸，人的血液和尿液中含有少量的尿酸。

尿酸是核蛋白的一种代谢产物。

在鸟类和爬行动物体内，蛋白质的代谢产物是尿酸，而人类和其他高级动物的代谢产物是尿素。

尿酸的结构是2，6，8-三羟基嘌呤，有两个互变异构体。

尿酸的两个互变异构体

三、吲哚

吲哚是具有苯并吡咯结构的稠环化合物，常见为片状结构，具有极臭的气味，但在极稀薄时则有香味，可以当作香料用，吲哚是弱碱，pKa=-3.5。

吲哚的合成主要是用费歇尔吲哚合成法，它是用苯腙在酸催化下加热重排消除一分子氨得到取代的吲哚衍生物。

要制备吲哚本身，需要用丙酮酸的苯腙反应，形成2-吲哚甲酸，然后失去羧基得到吲哚。

第六节生物碱

生物碱是一类存在于生物体内、对人和动物有强烈生理作用的含氮碱性有机化合物。

其碱性大多是因为含有氮杂环，同时也有少数非杂环的生物碱存在。

目前，生物碱的定义有所扩大，指具有强烈生理效能的碱性物质。

生物碱主要存在于植物体内，往往相同系列的生物碱同时存在于同一个植物当中。

生物碱在植物中的含量高的可达到15%（奎宁），黄连中生物碱含量为9%，一般而言，生物碱在植物中的含量不超过1%。

研究表明中草药治病的有效成分主要有生物碱、苷、香精油、鞣质等。

生物碱为中草药最重要的活性成分之一。

下面列出来的麻黄素和麦角酸都是典型的生物碱类物质。

一、生物碱的一般性质

生物碱除了极少数有颜色（黄连素为黄色）外一般都是无色固体结晶（烟碱等少数生物碱为液体），有苦味，大部分分子中都含有手性碳原子，具有旋光性。

能溶于诸如氯仿、乙醇、乙醚等常见有机溶剂当中，不溶与水，能与无机酸或有机酸结合成盐后可溶于水。

（一）生物碱的沉淀反应

生物碱的中性或者酸性水溶液遇到一些试剂能发生沉淀，利用这个反应可以检验中草药当中生物碱的存在。

常用生物碱沉淀反应的试剂有：

碘化汞钾K2HgI4、碘化铋钾K2BiI4、单宁酸、硅钨酸、磷钼酸、苦味酸、三氯化金的盐酸溶液等，其中最灵敏的是碘化汞钾和碘化铋钾。

（二）生物碱的颜色反应

生物碱与一些浓酸试剂能呈现出各种颜色，其颜色随各类生物碱的不同而各有特征。

利用这个性质可以鉴别各类生物碱。

常用的试剂有：

Mandelin试剂（1%钒酸胺的浓硫酸溶液）、Frohde试剂（1%钼酸钠的浓硫酸溶液）、Marquis试剂（少量甲醛的浓硫酸溶液）、浓碘酸、浓硝酸等。

一、生物碱的提取方法

（一）有机溶剂提取，酸-碱纯化法

将含有生物碱的植物研碎后用有机溶剂（氯仿、乙酸乙酯等）浸泡，有机溶剂浸出液用稀酸提取，则生物碱形成盐后溶于水中。

将水溶液浓缩后加入无机碱，生物碱则以游离态析出。

（二）离子交换树脂法

植物研碎后用稀酸水溶液提取。

所得水溶液流过阳离子交换树脂，则生物碱阳离子与离子交换树脂的阴离子结合留于交换树脂上，其他非离子性杂质则随溶液流去。

留在离子交换树脂上的生物碱用稀氢氧化钠溶液洗脱，再用有机溶剂抽提出生物碱。

二、常见的生物碱分类

（一）苯乙胺体系生物碱

麻黄素是含于草药麻黄中的一种生物碱，又叫麻黄碱。

麻黄素分子中有两个不相同的手性碳原子，应有两对对映异构体，其中一对叫麻黄碱，另一对叫假麻黄碱，天然存在的是（-）-麻黄碱和（+）-假麻黄碱。

前者生理作用最强。

（-）-麻黄碱（ephedrine）（+）-假麻黄碱（pseudoephedrine）

麻黄碱为无色结晶，易溶解于水和氯仿、乙醇、乙醚等有机溶剂。

麻黄碱可起到收缩血管，扩张支气管，兴奋交感神经，增高血压，止喘、发汗的作用，用于治疗支气管哮喘症。

（二）四氢吡咯及六氢吡啶环系生物碱

1．毒芹碱

毒芹碱存在于毒芹草中，极毒，其结构是2-正丙基六氢吡啶，含有一个手性碳原子。

天然存在的毒芹碱是右旋的。

它是一个液体碱，大多数生物碱除含氮外还含有氧，都是固体，只有少数不含有氧的，多半是液体。

毒芹碱的盐酸盐在小量使用时有抗痉挛作用。

毒芹碱是人工第一个合成的生物碱类天然产物。

2．烟碱

烟草中含有10余种生物碱，烟碱是其中之一，它是结构比较简单的生物碱，以苹果酸或柠檬酸盐的形式存在于天然界。

烟碱又称为尼古丁，是无色能溶于水的液体，天然存在的是左旋体。

烟碱有剧毒，少量烟碱能使中枢神经兴奋、增高血压，大量则抑制中枢神经、导致心脏中毒。

烟碱还可用作农业杀虫剂。

（三）吲哚环系生物碱

寄生在谷类特别是在大麦以及草上的一种菌类经干燥后的菌丝硬化后成为麦角。

麦角碱种类很多，水解后都得到麦角酸和另一部分带有氨基的化合物，麦角新碱马来酸盐是麦角中效用最强而毒性较小的生物碱，能刺激子宫使其收缩，作用迅速，主要用于分娩后使子宫收缩，促其复原，并可用于同月经无关的子宫出血，也可用于治疗偏头痛等。

（四）喹啉、异喹啉系生物碱

小薜碱也叫黄连素，是含有异喹啉环的生物碱类天然产物，它可以作为抗菌药物使用，分离于中药黄连。

人类现在主要通过工业合成得到黄连素。

问题16-5什么叫做生物碱，它们一般具有什么结构特征和用途？

。

问题16-6常用生物碱的鉴定方法有哪些？

其原理是什么反应？

参考书

邢其毅等编，基础有机化学，北京：

高等教育出版社，1994

恽魁宏主编，有机化学，北京：

高等教育出版社，1995

花文廷编著，杂环化学，北京：

北京大学出版社，1991

龙康侯等编，萜类化学，北京：

高等教育出版社，1984

曾昭琼主编，有机化学，北京：

高等教育出版社，1993。

习题以及答案

1．命名下列化合物

2．完成反应

3．解释为什么2，3-二羧基吡啶脱羧的时候是在2位脱去一个羧基，生成3-羧基吡啶？

4．合成：

由3-甲基吡啶合成3-苯甲酰基吡啶

答案

1．

4-甲基-2-乙基噻唑；2-呋喃甲酸；N-甲基吡咯；4-甲基咪唑；2，3-二羧基吡啶；3-乙基喹啉；5-磺基异喹啉；2-（3-吲哚基）乙酸；6-氨基嘌呤；6-羟基嘌呤

2．

3．

因为N的电负性比较强，因N的吸电子作用使2位的电子云密度较小，所以2位的羧基容易离去。

4．