中国结直肠肿瘤筛查早诊早治和综合预防共识意见二最全版.docx

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中国结直肠肿瘤筛查早诊早治和综合预防共识意见二最全版

中国结直肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见

（二）最全版

四、结直肠肿瘤的早期诊断

（一）实验室诊断

目前结直肠肿瘤的血清学诊断仍缺乏灵敏、特异的方法。

CEA和CA125、CA19-9等传统肿瘤抗原标记物血清学检测的操作简便，但敏感度和特异度有待提高。

新开发的检测项目如分析外周血端粒酶活性[65]、检测hTERTmRNA[66]和某些miRNA等，操作较复杂，临床应用价值仍需进一步评价。

粪便隐血试验（FOBT）阳性仅提示需进一步检查，并非确诊手段。

粪便DNA和转铁蛋白（transferrin，TRF）检测对诊断结直肠肿瘤的意义有限，但有助于结直肠肿瘤的筛查。

直接从粪便提取DNA，检测K-ras[67,68,69]、p53[70]和腺瘤性息肉病（APC）基因[71]等基因突变可早期诊断结直肠癌（colorectalcancer,CRC），有望成为无消化道出血情况下早期诊断CRC的一种新手段。

粪便DNA检测具有取材方便、患者依从性好等优点，但目前尚缺乏大规模人群对照研究，其敏感度和特异度有待进一步提高。

TRF是血浆主要含铁蛋白质，负责运载消化道吸收和红细胞降解释放的铁。

健康人粪便中几乎不存在TRF，但在消化道出血时可大量出现。

血液Hb∶TRF为51.2∶1，粪便中的比值为5.4∶1。

研究提示粪便TRF检出结直肠腺瘤（colorectaladenoma,CRA）的敏感度高于免疫法FOBT，且与后者有一定互补性[72]。

（二）影像学诊断

临床可采用气钡灌肠双重对比造影作为结直肠肿瘤的辅助检查手段，但其诊断价值不如内镜。

CRC在气钡灌肠双重对比造影下表现为黏膜皱襞破坏、充盈缺损、龛影、管腔狭窄、管壁僵硬、蠕动消失、周围脏器受压迫和移位。

高质量的气钡灌肠双重对比造影可发现微小癌灶，对平坦隆起型（Ⅱa型）病灶的检出率达70%以上。

但对结直肠弯曲部位和前后壁微小病灶的检出率较低。

CT结肠成像（CTcolonoscopy，CTC）属无创性检查，对不能耐受结肠镜检查者有独到优势，但其早期诊断价值有限。

CTC可多方位、多角度、多层面显示结直肠病变的部位，准确判断肠管的周径和厚度，显示癌肿的浸润范围及其周围肠管情况。

管腔重建图像可清晰显示肠黏膜皱襞，有助于早期检出结直肠病变。

但CTC不能对病变取活组织检查，且细小或扁平病变存在假阴性，亦可因粪便造成假阳性等[73,74]。

（三）内镜诊断

结肠镜配合病理检查是诊断结直肠肿瘤的标准方法。

肠道准备充分、退镜时仔细观察，可有助于提高结直肠肿瘤的检出率[75,76,77,78,79]。

腺瘤大小、形态、部位、患者年龄、首次全结肠镜检查时的腺瘤数均是造成全结肠镜检查时漏诊的危险因素，结肠镜医师检查时应尽量避免以上因素所致的漏诊[78]。

肿瘤<10mm、平坦型、位于左半结肠、患者年龄>60岁、首次检查>2个肿瘤者易漏诊，应重视并加强对微小平坦型病变的诊断，对左半结肠病变尤应仔细观察。

早期CRC的内镜下形态分为2种基本类型，即隆起型和平坦型[80]。

内镜下发现平坦型病变者建议不要取活组织检查。

隆起型（Ⅰ型）指病变明显隆起于肠腔，基底部直径明显小于病变最大直径（有蒂或亚蒂型）；或病变呈半球形，基底部直径明显大于病变头部直径。

可进一步根据病变基底部和蒂部情况将此型分为3种亚型：

①有蒂型（Ⅰp），病变基底部有明显的蒂与肠壁相连；②亚蒂型（Ⅰsp），病变基底部有亚蒂与肠壁相连；③广基型（Ⅰs），病变明显隆起于黏膜面，但病变基底部无明显蒂部结构，基底部直径小于或大于病变头端最大直径。

平坦型（Ⅱ型）病变呈地毯样紧贴黏膜面，略隆起或凹陷于黏膜面，病变基底部直径接近或等于病变表层最大直径。

此型可分为4种亚型：

①Ⅱa，表面隆起型；②Ⅱb，表面平坦型；③Ⅱc，表面凹陷型；④侧向发育型肿瘤（LST），病变最大直径>10mm。

对平坦型病变，单一部位取活组织检查不能反映病变的全貌；且易致黏膜层和黏膜下层炎性反应，造成其与固有肌层黏连，致内镜下切除困难。

结肠镜下黏膜染色技术证实可显著提高微小病变尤其是平坦型病变的检出率，可更清晰地显示所见病变的边界和表面结构，有利于结肠镜下初步判断病变性质[81,82,83]。

内镜（全结肠镜）诊断部分内容是在中华医学会消化内镜专业委员会结直肠学组2008年中国早期CRC内镜诊治共识意见[84]基础上，参考一些文献和研究材料后起草的。

常用的染色剂为0.2%～0.4%靛胭脂（indigocarmine）溶液，不易被黏膜吸收，呈鲜亮蓝色。

黏膜表面喷洒染色剂后，可沉淀于黏膜表面凹陷的微细结构内，从而使黏膜表面呈现良好对比，有助于观察病变表面的微细结构和平坦型病变的边界，尤其是可提高结直肠平坦型病变的诊断率。

亦有研究表明，对结直肠黏膜首先以乙酸染色，再行靛胭脂染色可提高对腺管开口判断的准确性[85]。

采用染色放大结肠镜技术结合腺管开口分型（pitpattern）有助于判断病变的性质和浸润深度，作出与病理较为一致的诊断，从而决定可否行结肠镜下治疗[86,87,88]。

目前，结肠黏膜隐窝形态分类广泛采用1996年的日本工藤分型法。

主要根据隐窝形态和大小分为Ⅰ型～Ⅴ型，其中Ⅲ型又分为Ⅲs和ⅢL 2个亚型（见表3，图2）。

表3

结肠黏膜隐窝形态的日本工藤分型表

图2

结肠黏膜隐窝形态的日本工藤分型　2a　Ⅰ型　2b　Ⅱ型　2c　ⅢS型　2d　ⅢL型　2e　Ⅳ型　2f　ⅤI型　2g　ⅤN型

内镜窄带成像术（narrowbandimaging,NBI）下血管分型可有助于鉴别肠道肿瘤性和非肿瘤性病变，敏感度和特异度均较高，有助于治疗方式的选择[89,90,91]。

内镜超声可有助于判断CRC的浸润深度，用于判断CRC原发肿瘤分期的准确度较高，对判断是否适合行内镜下治疗有一定帮助[92]。

NBI提供的图像强调黏膜表面血管网（CP）和表面构造。

NBI模式下，结肠黏膜表面血管呈褐色，深层血管呈绿色。

目前常用的NBI分型有Sano分型[89]和Showa分型[90]。

Sano分型简单、实用，分为3型。

Ⅰ型，黏膜表面结构呈规整的蜂巢样，血管网不可见；Ⅱ型，黏膜表面结构呈蜂巢样圆形，周围可见规整的血管网，血管管径均匀；Ⅲ型，围绕腺管开口周围的血管呈不规整分支状中断，血管粗细不均（见图3）[93]。

Sano分型用于判断结直肠肿瘤性病变的敏感度和特异度达90%以上，部分研究认为其优于染色内镜[89]。

图3

内镜窄带成像术下结肠癌前病变和早期癌的Sano分型　3a～3b　Ⅰ型，多为增生性息肉　3d～3f　Ⅱ型，多为腺瘤，病变位于黏膜层　3g～3i　ⅢA型，多为腺瘤，病变浸润至黏膜下浅层　3j～3l　ⅢB型，病变浸润至黏膜下深层[89]

其他内镜技术如I-Scan智能光学染色[94,95,96]、共聚焦激光显微内镜[97]技术对鉴别肠道肿瘤性和非肿瘤性病变的准确度较高，但对判断浸润深度的价值还有待进一步验证。

五、早期CRC及其癌前病变的内镜下治疗

早期CRC的内镜下治疗适应证包括：

①浸润深度局限于黏膜层的黏膜内癌；②浸润深度局限于黏膜下浅层（sm1）的黏膜下层癌[98]。

黏膜内癌几乎无淋巴结和血管转移，因此是内镜下治疗的绝对适应证。

黏膜下层癌发生淋巴管转移的概率仅为3.2%，因此是内镜下治疗的相对适应证；但须对切除标本行严格的组织病理学评估，以判定是否存在淋巴管和脉管浸润，以及是否需追加手术治疗。

某些全身性疾病或妊娠期为早期CRC内镜下治疗的禁忌证。

全身性疾病包括：

①严重心、肺疾患不能耐受内镜检查者；②有凝血功能障碍性疾病者；③生命体征不平稳者；④精神神志障碍不能配合治疗者；⑤怀疑或明确肠穿孔、肠坏死、严重腹膜炎者；⑥中毒性巨结肠或暴发性结肠炎者。

以上情况均不适合行内镜下治疗[99]。

目前内镜下治疗早期CRC的方法有：

高频电圈套法息肉切除术、热活检钳摘除术、内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosalresection，EMR）、内镜下分片黏膜切除术（endoscopicpiecemealmucosalresection，EPMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldisection，ESD）等[98,100,101,102,103]。

治疗时，应根据病变情况、各单位技术水平和硬件设备条件酌情开展。

对内镜切除的标本，病理医师须评估肿瘤基底部和周边切缘是否有肿瘤累及，是否有淋巴管、血管浸润等，根据病理结果判断是否需追加外科手术治疗。

对内镜切除的标本，须摊开用大头针固定，测量病变大小，间隔2mm连续平行切片。

病理医师在观察切片时，应注意肿瘤基底部和周边切缘是否有肿瘤累及，是否有淋巴管和血管浸润等，根据病理结果判断是否需追加外科手术治疗[103]。

六、结直肠肿瘤内镜下处理后的监测与随访

内镜下摘除CRA尤其是进展性腺瘤，可一定程度上预防CRC的发生，但CRA有明显的再发倾向。

早期学者普遍认为内镜下摘除CRA和内镜随访可使CRC的发生率下降75%以上，但近期有研究发现该法并不尽如人意。

Martínez等[104]对9167例CRA摘除术后患者平均随访4年，发现46.7%的患者CRA再发，11.2%演变为进展性CRA，0.6%演变为CRC。

某些CRA摘除后的3年再发率高达40%～50%[105]。

来自我国5个医疗中心的研究结果表明，进展性CRA摘除后1年再发率高达59.46%，5年再发率为78.07%[106]。

筛查和临床随访中，要重视间歇期CRC的发生和诊断。

间歇期癌（intervalcancer）定义为在筛查和筛查后监控中被诊断的癌[107]。

间歇期CRC的发生率为0.3%～0.9%，主要为新的快速生长[108]、上次腺瘤处理不完全[109]和上次检查漏诊（>1cm腺瘤的漏诊率为2%～12%）等所致。

结直肠肿瘤摘除或手术后的随访间期因病变不同而异：

①进展性腺瘤患者应在3～6个月后再次行结肠镜检查；CRC患者手术后应在1年内再次行结肠镜检查；其他息肉患者应在1～3年后再次行全结肠镜检查（根据文献[110]改良，见图4）。

②腺瘤性息肉病行外科保肛手术者，每12个月随访1次结肠镜，重点检查直肠残端。

图4

腺瘤性息肉摘除后的内镜随访线路图（根据文献[110]改良）

以美国MemorialSloan-Kettering肿瘤中心Winnawer教授为首的研究小组于2006年提出了CRA摘除后的随访和监测程序。

对高危患者（直径>1cm或高级别上皮内瘤变或≥3个息肉或绒毛状结构），摘除后第3年时复查结肠镜；低危患者（除外上述情况），第5～10年时随访结肠镜；增生性息肉患者，第10年时复查；1次检查发现>10个息肉者，可根据临床情况，下次随访须在3年内进行；对无蒂扁平息肉患者，应在2～6个月时复查以明确是否完全摘除[111]。

上述内容在美国胃肠病学会（AGA）2008年共识中又得到了更详细的阐述。

结合前述近年国际和国内报道的CRA摘除后的再发情况，建议对我国人群CRA摘除后的随访时间参照上述标准并行修订。

如第二次检查未发现肿瘤者，后续结肠镜复查时间可适当延长。

早期CRC内镜下治疗后第1年的第3、6、12个月定期行全结肠镜随访。

无残留或再发者，此后每年随访1次；有残留或再发者，追加外科手术切除，每3个月随访1次（包括血清肿瘤学标记物、FOBT等）：

病变完全切除后每年复查1次结肠镜。

分次切除的早期CRC或癌前病变，有再发和残留可能。

大部分再发或残留病变多发生于第1年内。

七、结直肠肿瘤的化学预防

内镜下摘除CRA不能预防再发[112]。

如前所述，内镜下摘除CRA后有较高的再发率。

有研究报道摘除左侧远端腺瘤对预防CRC有益，摘除右侧CRA的获益远低于左侧者。

原因可能为：

右侧近端CRA增长较快[113]、全结肠镜较难发现右侧病变、扁平样息肉较多见[114]。

通常认为，CRC化学预防（即CRC的一级预防）应包括针对腺瘤初发的一级预防和预防腺瘤内镜下摘除后再发的二级预防[115,116,117]。

限于广大农村地区的医疗条件较差、患者依从性差而难以普及、摘除后再发率高、部分扁平样息肉难以识别等问题，完全依靠内镜下摘除CRA以预防CRC的发生并不可靠。

最早提出以药物为基础行化学预防的学者是Sporn及其同事[118,119]。

预防CRA再发是CRC化学预防的最终目的。

腺瘤的一级预防包括：

①改善饮食结构，增加膳食纤维的摄入[120,121]；②适当补充钙剂和维生素D[122,123,124]；③对血叶酸水平较低者，可适量补充叶酸[125,126,127,128]；④戒烟。

诸多前瞻性临床研究结果表明，高纤维素饮食有预防CRA的作用。

2项随机对照临床试验分别将1000多例CRA摘除术后患者分为高纤维素饮食（伴或不伴低脂肪）组和低纤维素饮食（或正常饮食）组，分别随访3年和5年，组间腺瘤再发率差异无统计学意义，即未发现高纤维素饮食有预防CRC的作用[129,130]。

但更大样本量的更新研究证实，高纤维素饮食与CRC的发生呈负相关，两项研究分别来自多个欧美医学中心，分别纳入入选者33971名（3591例罹患腺瘤）和519978名，结果示高纤维素饮食可分别使CRC风险降低27%和40%[120,121]。

流行病学调查资料显示，叶酸、纤维素、钙、维生素D等源自食物的生物活性食物成分（bioactivefoodcompositions，BFC）及其药物有一定预防CRC的作用，且甚少发生不良反应[122,123,124,125,126,130,131]。

尽管目前对叶酸预防CRC的价值仍存在争议[132,133,134]，但总体而言，早期无腺瘤时使用叶酸有预防CRC的作用；但对已出现的腺瘤或腺瘤摘除后预防再发的作用不确定[127,128]。

新近，亚太CRC工作小组在无症状的395名吸烟者中发现了91例结直肠肿瘤和24例进展性腺瘤，在452名不吸烟者中仅发现了76例结直肠肿瘤和15例进展性腺瘤。

由此认为吸烟者罹患结直肠肿瘤的风险约为非吸烟者的1.5倍，罹患进展性腺瘤的风险约为非吸烟者的1.9倍。

结直肠肿瘤的高危人群（>50岁，特别是男性、有结直肠肿瘤或其他肿瘤家族史、吸烟者、超重、有胆囊手术史、血吸虫病史等），可考虑予阿司匹林等非甾体消炎药（non-steroidantiinflammatorydrugs，NSAIDs）和选择性环氧合酶-2（cyclo-oxygenase-2，COX-2）抑制剂治疗；但需注意药物的不良反应[135,136,137,138,139,140,141,142,143,144]。

诸多观察性研究发现，规律服用阿司匹林可降低结直肠肿瘤的风险，但相关随机临床研究的结果并不一致。

美国哈佛医学院麻省总医院Chan等[136]的前瞻性研究不仅肯定了阿司匹林对CRC的预防作用，且提出了阿司匹林产生预防作用的服用年限和使CRC风险降至最低的剂量，即须至少连续服用6年，剂量为325mg2次/d。

因此，需注意长期服用此剂量阿司匹林的潜在危害。

Dubé等[137]认为，预防CRC的阿司匹林剂量较预防心血管疾病的剂量大，且疗程>10年，因此须审慎考虑不良反应和疗效-费用比。

目前对低剂量阿司匹林的预防作用尚存在争议[138,139]。

目前普遍认为COX-2特异性抑制剂对CRC有一定预防作用，可使CRA的发生率降至72%。

塞莱昔布400mg2次/d可使家族性腺廇性息肉病（81例）的腺瘤发生率下降30%，100mg仅可下降12%。

基于上述研究，本药曾被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于预防FAP[135]。

非选择性NSAIDs或COX-2抑制剂均存在明显的心血管和胃肠道不良反应，且费用较高[140,141,142,143]。

因此在权衡利弊后，有学者认为两者不适合在一般危险度人群中用于预防CRC[144]。

比较公认的预防腺瘤摘除后再发的药物是NSAIDs和选择性COX-2抑制剂。

补充钙剂和维生素D[124]、高纤维素饮食、肠道代谢物短链脂肪酸（shortchainfattyacid，SCFA）[145,146,147,148]亦可能有一定预防作用。

流行病学调查[122,123,124,149]和动物实验[150]均证实钙剂和维生素D与CRC的发生有关，或有一定预防作用。

钙剂主要通过结合肠腔内的次级胆汁酸和脂肪酸、抑制肠上皮细胞增殖等，预防CRC。

维生素D可能与诱导E-钙黏蛋白、抑制β-连环蛋白、抗细胞增殖、抗有丝分裂等有关。

临床试验证实补充钙剂可减少CRA再发。

多项研究[151,152]结果显示，每日补充700mg以上钙剂，可有效预防CRA再发。

钙剂和维生素D可能共同参与预防CRC的发生，而非单独作用。

须考虑影响钙剂和维生素D在体内发挥生物活性作用的诸多因素，如维生素D可促进钙剂的吸收和利用，血磷水平升高可影响钙剂的生物利用率。

一些正在进行中的大规模临床干预试验可有助于对单独或联合应用钙剂和维生素D的长期安全性和疗效作出进一步评价。

高纤维素饮食预防CRC或腺瘤可能与短链脂肪酸，特别是丁酸盐有关[145,146,153]，其可通过多种机制保护肠黏膜[154]，可用于溃疡性直肠炎的辅助治疗[155,156]。

动物实验亦证实丁酸盐有预防CRC的作用[147,148]。

因此其可能对预防结直肠肿瘤有一定作用，但目前尚缺乏直接的临床试验证据。