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虫草素药理学研究进展

虫草素药理学研究进展

【摘要】综述了国内外对虫草素药理学的研究概况，要紧介绍了虫草素在调剂免疫、抗肿瘤、抗菌抗病毒、抗炎、抗白血病等方面的研究进展，提出了虫草素在临床应历时存在的问题，为尔后进一步开展虫草素生物功能研究提供了理论参考。

【关键词】虫草素药理学抗肿瘤免疫调剂

虫草素（cordycepin）又称虫草菌素、蛹虫草菌素，是蛹虫草中（尤其是核苷类）要紧活性成份，也是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗生素。

在明确其物理化学性质［1］的基础上，对虫草素的功能开展了大量研究，早在20世纪70年代就已被发觉有抑制肿瘤、抗疟原虫和抑制mRNA翻译的作用，到20世纪90年代，虫草素的研究取得冲破性进展，研究人员发觉添加腺苷脱氨酶（Adenosinedeaminase,ADA）抑制剂对其抗肿瘤活性的表达起着重要作用［2］，而且，1997年美国已将虫草素用于一期临床实验，医治急性前B和前T淋巴细胞白血病患者。

虫草素的抗肿瘤作用引发全世界科学家的关注，对虫草素在抗菌、抗炎、抗HIV-Ⅰ型病毒、选择性抑制梭菌和免疫调剂等药理学方面开展了大量研究，并取得了冲破性进展。

1虫草素的免疫调剂作用

最近几年来，研究人员发觉虫草素具有免疫调剂作用。

它能够极大地提高了人外周血液单核细胞IL-10的分泌和IL-10mRNA的表达，同时，虫草素对诱导产生IL-2的植物血球凝集素和外周血液单核细胞扩增都有抑制作用，抗IL-10中性抗体也不能完全阻止虫草素对IL-2产生的抑制作用［3］。

在虫草素作用下，成熟树突状细胞能诱导调剂性T细胞增殖［4］，而且还能抑制细胞割裂，增进细胞的分化，改变胞膜上物质结构散布，对T淋巴细胞转化有增进作用，它还能够提高机体单核巨噬细胞系统的吞噬功能,激活巨噬细胞产生细胞毒素直接杀伤癌细胞［5］。

另外，虫草素还能抑制蛋白质激酶活性，抗核苷磷酸化酶糖基的裂解，对体液免疫有调剂作用［6］。

在研究国产虫草素抗小鼠迟发型超敏反映的作用及其免疫机制中实验中，说明虫草素可能通过其他免疫调剂作用对迟发型超敏反映引发的小鼠接触性皮炎发挥明显的抑制效应，该效应与药剂量有关，同时对脾脏组织未见明显毒性作用［7］。

2虫草素的抗肿瘤作用

虫草素对肿瘤的抑制作用一直是广大科学家们关注的热点。

研究发觉，用虫草素皮下注射接种了艾氏腹水癌的小鼠，可使小鼠中位生存期延长到60d，而对照组仅为19d［1］，这说明虫草素对小鼠艾氏腹水癌有明显的抑制作用，能明显延长接种艾氏腹水癌小鼠的存活时刻。

还有研究说明，虫草素对人鼻咽癌KB细胞和人宫颈癌HeLa细胞等皆具有明显的抑制作用［8］。

科学家推测虫草素可能有3种抑制肿瘤的机制：

一是虫草素的游离羟基能够渗入瘤细胞DNA中而发生作用；二是抑制核苷或核苷酸的磷酸化而生成二磷酸盐和三磷酸盐的衍生物,从而抑制瘤细胞的核酸的合成；三是阻断黄苷酸胺化形成鸟苷酸的进程［9］。

依照目前的研究状况，虫草素的抗肿瘤机制大致可分为以下几方面。

虫草素对肿瘤细胞RNA的抑制现已证明，虫草素可掺入到RNA中,其磷酸化物3'-ATP对L5178Y细胞中的依托DNA的DNA多聚酶α和β的活力无阻碍，但对核Ploy（A）多聚酶有很强的抑制作用，从而阻碍mRNA的形成［10］，继而阻碍蛋白质合成［11］。

通过对子宫颈癌传代细胞（Hela）的研究说明：

虫草素能够使完全核糖体和核糖体的前体（45S）水平显著降低,18S核糖体的前体能够从45S核糖体中割裂，但32S核糖体的前体不能从中产生；tRNA的合成也被降低，核不均一RNA的合成没有受到阻碍,但胞浆不均一RNA的合成轻微减少；虫草素还能抑制人子宫颈癌传代细胞（Hela）的mRNA的转录，但对hnRNA和转运至细胞浆没有阻碍；通过对L1210细胞中核糖体RNA、非多聚腺苷酸核不均一RNA和多聚腺苷酸核不均一RNA的合成测定,都说明虫草素能对各类形式的RNA起抑制作用，同时2'-脱氧柯福霉素能增强这种抑制作用。

在对Novikoff肝癌细胞的研究中发觉：

虫草素能够阻碍45SrRNA前体的合成，其浓度与hnRNA的合成相对抗，其活性形式3'-脱氧腺苷-5'-三磷酸盐对要紧负责hnRNA合成的RNA聚合酶Ⅱ比对要紧负责rRNA前体合成的RNA聚合酶Ⅰ灵敏［12］，研究结果说明，虫草素通过对肿瘤细胞RNA的抑制表现出抗肿瘤作用。

虫草素对肿瘤细胞DNA的抑制通过虫草素与小牛胸腺DNA作用机制的研究发觉［2］，DNA的荧光光谱先是增强然后减弱，最终伴随轻微的蓝移，这说明了虫草素可能插人DNA双螺旋碱基对间；同时，磷酸盐的淬灭作用说明虫草素与DNA的磷酸基团也能发生作用，最后通过Scatchard方程做图证明：

虫草素与DNA可能存在两种作用方式，即插入方式和与DNA的磷酸基团结合。

虫草素对肿瘤细胞DNA的抑制机制还有待于进一步研究。

虫草素对信号传导通路的调剂通过研究发觉，以黑素细胞刺激激素（a-MSH）处置S-91鼠黑色素瘤细胞6d，可引发酪氨酸激酶（TPK）活性升高90倍，此酶信号传导途径的紊乱能够促使肿瘤的发生与进展，说明虫草素能够通过抑制此酶的活性，进而抑制肿瘤的形成［12］。

另外，虫草素可在肿瘤增殖进程中抑制血管新生而呈现其抗癌作用［13］，还能够通过激发肿瘤细胞中腺嘌呤核苷A3受体，从而抑制小鼠B16-BL6黑素瘤细胞和Lewis肺癌细胞的生长［14］。

开展虫草素对信号传导通路调剂的研究将为攻克癌症打开又一个新的冲破口。

3虫草素的抗菌抗病毒作用

虫草素具有广谱抗菌的作用，它能抑制链球菌、鼻疽杆菌、炭疽杆菌、猪出血性败血症杆菌及葡萄球菌等病原菌的生长。

另外，虫草素对石膏样小芽孢癣菌、羊毛状小芽孢癣菌、须疮癣菌等皮肤致病性真菌［1］和枯草杆菌也有抑制作用［4］。

Sugar证明了虫草素具有超级强的抗真菌活性［1］。

虫草素也具有较强的抗病毒活性。

研究发觉，虫草素有抗疱疹病毒DeJulian-Ortiz和抑制脑炎病毒的功能，对人体免疫缺点型病毒HIV-I型的侵染及其反转录酶的活性亦有抑制作用［15］。

深切研究发觉，虫草素可抑制C型RNA致肿瘤病毒的复制,还能够有效抑制病毒的mRNA和多聚腺苷酸的合成，能够阻碍由5-I-2'-脱氧尿苷诱导的BALB/3T3和BALB/K-3T3细胞产生的鼠白血病病毒［12］。

4虫草素的抗炎作用

经研究发觉，虫草素能够拮抗NO产物的生成，这一机制是通过对NO合酶和COX-2基因表达负调控和对NF-kB活性、AKT和p38磷酸化的抑制来实现的［16］。

由此，虫草素极可能成为一种医治由炎症引发的相关紊乱的药物。

5虫草素的抗白血病作用

通过体内实验研究发觉，虫草素作为一种腺苷脱氨酶抑制剂,对结尾脱氧核苷酸阳性白血病细胞（TdT+）的抑制大于对结尾脱氧核苷酸阴性白血病细胞（TdT-）的抑制。

通过度析其抗TdT+白血病的机理。

结果说明，3'-dATP不是3'-dA抗白血病的要紧缘故，而TdT的活性才是要紧缘故，而且发觉PBM对3'-dA的细胞毒性作用不灵敏［17］。

其他研究发觉虫草素对TdT+的白血病细胞的凋亡诱导与提高蛋白激酶A（PK-A）活性紧密相关［18］，而且经虫草素处置L1210白血病细胞，可显著抑制RNA的甲基化［12］。

6虫草素其它药理活性

研究人员对虫草素其他的生物活性进行了普遍深切的探讨，发觉虫草素能增加肝脏中SOD酶的活性,抑制膜油脂中超氧化合物的形成,增壮大脑中一元胺氧化酶的活性［19］，这说明虫草素具有抗衰老作用；虫草素还能够增加脾脏重量、加速肝脏核酸和蛋白质更新速度,具有抗缺氧、增加心肌营养血流量及降低血清胆固醇和β酯蛋白的作用［20］，能刺激糖酵解致使ATP合成增加,增强肝脏功能和肌肉中CPK的活性,对由于激素失调引发的性功能损伤有修复作用,还能明显增加犬冠脉血流量,降低冠脉、脑及外围血管阻力［21］。

还有研究发觉，虫草素对尖音库蚊、埃及伊蚊和另一种伊蚊的幼虫有明显致死作用；对小菜蛾也有很强的杀虫活性［22］；另外，虫草素和腺苷脱氨基酶抑制剂联用对患有锥虫病的小鼠表现出专门好的医治成效［23］；通过对白纹伊蚊进行组织培育的结果说明，虫草素的作用机制是引发核变性和细胞质崩解［4］。

还有资料显示，虫草素与5-氟尿嘧啶或IFN-α合用能使耐受化疗药的K562细胞对凋亡灵敏［24］，这使其可能成为临床医治化疗药物耐受性疾病的辅助用药；虫草素还能够增强环磷酞胺的抗癌作用，有可能成为临床抗肿瘤药物的辅助药［25］。

7讨论

延缓虫草素代谢的方式亟待解决通过对受孕小鼠行卵巢切除术并用孕酮替代维持受孕状态的研究证明，短时间内重复注射虫草素可延缓小鼠胚泡植入子宫，但是12或24h后的重复注射与单剂量利用那么无效［17］，这说明虫草素进入体内有生物活性，但其作用短暂，而且需要维持在必然浓度。

因此，如何维持虫草素在体内的浓度可能是它单独用于临床时面临的一个难题。

肿瘤细胞对虫草素灵敏性的不同有待明确研究人员有关虫草衍生物的研究结果显示，若是虫草素用于医治不同类型的肿瘤，肿瘤细胞是不是也会存在对虫草素灵敏性的不同，由此带来的显著不同是不是会对个体组织器官造成损害［17］。

因此，临床实验时医生应结合个体对虫草素的耐受状况和抑制肿瘤成效确信医治剂量，可行性标准还需要大量的实验研究为基础来取得。

增强虫草素对癌细胞靶向作用的深切研究虫草素抑制癌细胞割裂的同时,对正常细胞的割裂也会产生抑制作用。

在利用虫草素同时处置癌细胞和正常细胞时发觉，癌细胞割裂的抑制率达到55%，正常细胞割裂抑制率为%［2］，这说明虫草素对人体有必然的副作用。

如何增强虫草素对癌细胞的靶向作用，排除或减弱虫草素对人体产生的副作用，是虫草素平安应用于医治肿瘤药物开发亟待解决的问题。

因此，在减小虫草素的副作用方面还有待于进一步研究。

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