执业药师 药剂 第四章 药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用.docx

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执业药师药剂第四章药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用

第四章药物固体制剂和液体制剂与临床应用

（一）灭菌制剂

重要考点1：

灭菌制剂的分类、特点与一般质量要求

⏹分类与特点

分类

特点

举例

注射剂

注入体内的制剂

小容量注射剂、大型输液、冻干粉针等

植入型制剂

用埋植方式给药的制剂

植入片、植入棒、植入微球、原位凝胶

眼用制剂

用于眼部疾病的制剂

用于眼部疾病的制剂，如滴眼液

局部外用制剂

用于外伤、烧伤以及溃疡等创面用制剂

溶液、凝胶、软膏和气雾剂等

其他用制剂

手术时使用的制剂

冲洗剂、止血海绵剂和骨蜡等

⏹质量要求

Ø无菌

Ø无热源

Ø可见异物和不溶性微粒

Ø安全性好

Ø渗透压：

渗透压应和血浆的渗透压相等或接近；

ØPH：

PH应和血液或组织具有相等或相近的PH；

Ø具有一定的稳定性

Ø其降压物质需符合规定，确保安全。

重要考点2：

注射剂的分类、特点与一般质量要求

⏹分类

●

注射剂：

溶液型注射液皮下注射

混悬型注射液皮内注射

乳剂型注射液肌内注射

静脉注射

注射滴注等

●注射用无菌粉末

●注射用浓溶液

⏹特点

Ø药效迅速、计量准确、作用可靠；

Ø适用于不宜口服给药的患者和不宜口服的药物；

Ø发挥局部定位作用，但注射给药不方便；

Ø易发生交叉污染、安全性差；

Ø制造过程复杂，生产费用较大。

⏹质量要求

ØPH：

4-9

Ø渗透压：

静脉输液及椎管注射用等渗或略偏高渗；

Ø稳定性

Ø安全性

Ø澄明

Ø无菌

Ø无热源

供静脉注射和椎管注射不得添加任何抑菌剂

重要考点3：

注射剂常用溶剂和质量要求

1、注射用水

《中国药典》所收载的制药用水的分类

种类

来源

应用

饮用水

天然水经净化处理所得的水

制药用水的原水

纯化水

饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的制药用水

普通药物制剂的溶媒，不得用于注射剂配制与稀释

注射用水

纯化水经蒸馏所得的水

注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗

灭菌注射用水

注射用水按照注射剂生产工艺制备

注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂

⏹注射用水质量要求

依据《中国药典》2010版的规定，除一般检查外，必须通过细菌内毒素（热原）与热原检查。

2、注射用油

Ø质量要求

Ø无异嗅味，无酸败味

Ø10℃时应保持澄明

Ø酸值（不大于0.56）、碘值（79-128）、皂化值（1885-200）应符合要求

3、其他注射用溶剂

乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇

重要考点4：

注射剂常用附加剂类型和作用

Ø增溶剂、润湿剂或乳化剂：

吐温80、卵磷脂

Ø缓冲剂：

醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠

Ø抗氧剂：

亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠

Ø螯合剂：

EDTA-2Na

Ø助悬剂：

CMC-Na

Ø止痛剂：

盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇

Ø等渗调节剂：

氯化钠、葡萄糖

Ø抑菌剂：

苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类、苯酚、硫柳汞、三氯叔丁醇

Ø填充剂：

乳糖、甘露醇

Ø保护剂：

乳糖、蔗糖

⏹作用

Ø增加药物溶解度

Ø增加药物稳定性

Ø调节渗透压

Ø抑菌

Ø调节PH

Ø减轻疼痛或刺激

重要考点5：

热原的组成与性质、污染途径与除去方法

⏹概念及组成

Ø微生物的代谢产物

Ø革兰氏阴性杆菌致热活性最强

Ø磷脂、脂多糖、蛋白质

Ø内毒素=热原=脂多糖

⏹性质

耐热性、可滤过性、易被吸附性、不挥发性、水溶性、不耐酸碱性

⏹污染热原的途径

Ø注射用水

Ø原辅料

Ø容器、用具、管道和设备

Ø制备环境

Ø输液器

⏹除去热原的方法

Ø容器用具上：

高温法、酸碱法

Ø药液中：

西服法、滤过法、离子交换法、凝胶滤过法、反渗透法

重要考点6：

溶解度与溶出速度影响因素

1、溶解度及其影响因素

药物的极性、溶剂、温度、药物的晶型、粒子大小、加入第三种物质

2、溶出速度及其影响因素：

表面积、温度、溶出介质体积

重要考点7：

增加溶解度与溶出速度的方法

1、增加药物溶解度的方法

Ø制成可溶性盐

Ø引入亲水基团

Ø加入助溶剂：

某些有机酸及其钠盐、酰胺化合物、无机化合物

Ø使用混合溶剂：

潜溶剂

Ø制成共晶：

共晶试剂—药用辅料、维生素、氨基酸等

Ø加入增溶剂

2、增加药物溶出速度的方法

Ø减小粒径

Ø升高温度

Ø减小扩散层厚度

重要考点8：

输液分类、特点与质量要求

1、分类、特点

Ø电解质输液：

用于补充体内水分、电解质

Ø营养输液：

用于不能口服吸收营养的患者

Ø胶体输液：

与血液等渗的胶体溶液

Ø含药输液：

含有治疗药物

2、质量要求

无菌、无热原、PH力求接近血浆PH、等渗、澄明、安全、稳定性

重要考点9：

输液剂主要存在的问题及解决方法

存在问题

现象及原因

解决方法

染菌

输液剂出现浑浊、霉团、云雾状、产气等

尽量减少制备生产过程中的污染，严格灭菌条件，严密包装。

热原反应

可见异物与不溶性微粒的问题

原辅料的质量问题

严格控制原辅料的质量

胶塞与容器质量问题

提高丁基胶塞及输液容器质量

工艺操作中的问题

合理安排工序，加强工艺过程管理

医院输液操作以及静脉滴注装置的问题

在输液器中安置终端过滤器，减少使用过程中微粒污染

重要考点10：

营养输液的种类、作用与典型处方分析

1、种类、作用

●复方氨基酸输液

●静脉注射脂肪乳剂

Ø微粒直径90%＜1μm，微粒大小均匀

Ø成品耐受高压灭菌

Ø无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用

乳化剂：

卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F-68

稳定剂：

油酸钠

●维生素和微量元素

重要考点11：

血浆代用液及典型处方分析

1、作用

血浆代用液在有机体内有代替血浆的作用，但不能代替全血。

2、质量要求

●符合注射剂有关质量要求；

●不妨碍血型试验；

●不妨碍红细胞的携氧功能；

●在血液循环系统内，可保留较长时间；

●易被机体吸收；

●不得在脏器组织中蓄积。

重要考点12：

注射用无菌粉末

1、分类、特点与质量要求

⏹分类、特点

Ø注射用无菌粉末：

主要用于抗生素药品，如青霉素；

Ø注射用冻干无菌粉末制品：

主要用于生物制品，如辅酶类；

Ø注射用无菌粉末：

在临用前需经灭菌注射用水或生理盐水等溶解后才可注射。

⏹质量要求

Ø粉末无异物，配成溶液后可见异物检查合格；

Ø粉末细度或结晶度需适宜，便于分装；

Ø无菌、无热原或细菌内毒素。

2、冻干制剂常见问题及产生原因

常见问题

产生原因

（1）含水量偏高

①装入液层过厚

②真空度不够

③干燥时供热不足

④干燥时间不够

⑤冷凝器温度偏高

（2）喷瓶

①预冻温度过高或时间太短

②产品冻结不实

③升华供热过快、局部过热

（3）产品外观不饱满或萎缩

①冻干过程形成的外壳结构较致密

②黏度较大的样品

重要考点13：

眼用制剂分类、特点与质量要求

⏹分类：

Ø眼用液体制剂

Ø眼用半固体制剂

Ø眼用固体制剂

⏹特点：

Ø滴眼剂中可加入调节黏度、PH、渗透压等辅料。

Ø不得在供外科手术和急救用添加抗氧剂或抑菌剂。

Ø每个容器容量一般不得超过10ml；洗眼剂不得超过200ml。

Ø眼用制剂贮存需密封避光，启用后最多可用4周。

⏹质量要求

PH：

5-9、渗透压、无菌、可见异物、黏度、粒度、沉降体积比

重要考点14：

眼用液体制剂的附加剂

附加剂种类

常用品种

PH调节剂

磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液

渗透压调节剂

氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂等

抑菌剂

三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯、氯化苯甲烃胺、硝酸苯汞、硫柳汞、苯乙醇

增黏剂

甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯醇

其他

增溶剂、助溶剂、抗氧剂等

重要考点15：

植入剂分类、特点与质量要求

⏹分类：

Ø植入泵；

Ø高分子聚合物植入系统；

Ø可降解型注射式原位植入给药系统。

⏹特点：

①定位给药

②减少用药次数

③给药剂量小

④长效恒速作用

⑤可采用立体定位技术

⑥适用于半衰期短、代谢快，尤其是不能口服的药物。

⏹质量要求：

Ø所用的辅料必须是生物相容的，可以用生物不降解材料如硅橡胶，也可用生物降解材料。

前者在达到预定时间后，应将材料取出。

Ø应测定释放度。

Ø应单剂量包装，包装容器应灭菌。

Ø应严封，遮光贮存。

重要考点16：

冲洗剂特点与质量要求

⏹特点：

●冲洗剂可由原料药物、电解质或等渗调节剂溶解在注射用水中制成；

●亦可以是注射用水，但需在标签中注明供冲洗用。

⏹质量要求：

Ø渗透压：

应调节至等渗。

Ø澄明：

冲洗剂在适宜条件下目测，应澄清。

Ø无菌：

生产时需要注意灭菌符合标准。

Ø冲洗剂的容器应符合注射剂容器的规定。

重要考点17：

烧伤及严重创伤用外用制剂

⏹分类：

●烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂

●烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂

⏹质量要求：

Ø无菌、无刺激、无毒、有助修复创面、透气性良好

重要考点18：

典型处方分析

1、维C注射液

2、葡萄糖注射液

3、静脉注射用脂肪乳

4、右旋糖酐输液

5、注射用辅酶A的无菌冻干制剂填充剂、稳定剂

6、醋酸可的松滴眼液（混悬液）

7、凝胶型氧氟沙星眼膏卡波姆

8、含有奥磺酸钠的眼用膜剂聚乙烯醇

9、地塞米松植入剂聚D-乳酸（可降解聚合物材料）

（二）其他制剂

重要考点1：

乳剂的分类、特点与一般质量要求

⏹分类：

乳膏剂由于基质不同水包油型（O/W）乳膏剂

油包水型（W/O）乳膏剂

⏹特点：

Ø触变性、热敏性

⏹质量要求：

Ø外观良好，均匀、细腻，涂于皮肤上无粗糙感；

Ø有适宜的粘稠度，应易于软化、涂布而不融化；

Ø性质稳定，有效期内无酸败、异臭、变色、变硬等变质现象；

Ø必要时可加入防腐剂、抗氧剂、增稠剂、保湿剂及透皮促进剂；

Ø无刺激性、过敏性；

Ø无配伍禁忌；

Ø用于烧伤、创面与眼用应无菌。

重要考点2：

乳剂常用的基质与附加剂种类

种类

乳化剂

附加剂

水包油型（O/W）

钠皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸（酯）钠类（十二烷基硫酸钠）和聚山梨酯类、月桂醇硫酸钠

保湿剂、抑菌剂、增稠剂、抗氧剂及透皮促进剂

油包水型（W/O）

钙皂、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇等

防腐剂：

羟苯乙酯

保湿剂：

甘油

眼膏剂基质：

黄凡士林

典型处方分析：

水杨酸乳膏

重要考点3：

凝胶剂分类、特点和质量要求

⏹分类：

（1）根据分散系统

单凝胶、两相凝胶

（2）根据形态不同分类

乳胶剂、胶浆剂、混悬型凝胶剂

⏹特点：

Ø混悬型胶粒应分散均匀，不应下沉、结块；

Ø应均匀、细腻，在常温时保持胶状，不干涸或液化；

Ø根据需要可加入保湿剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂及透皮促进剂；

Ø一般应检查PH值；

Ø基质与药物间均不应发生理化作用；

Ø除另有规定外，应避光，密闭贮存，并应防冻。

卡波姆（基质）

⏹质量要求：

粒度、装量、无菌

重要考点4：

气雾剂分类、特点和质量要求

⏹分类：

按分散系统分类

溶液型气雾剂

混悬型气雾剂

乳剂型气雾剂

按给药系统分类

吸入用气雾剂

非吸入用气雾剂

外用气雾剂

按相的组成分类

二相气雾剂（溶液型，由气-液组成）

三相气雾剂（混悬型和乳剂型，由气-液-固，气-液-液组成）

按给药定量与否分

定量气雾剂

非定量气雾剂

⏹质量要求：

Ø无毒性、无刺激性；

Ø抛射剂为适宜的低沸点液体；

Ø气雾剂容器应能耐受所需的压力，并释放出准确的剂量；

Ø泄漏和压力检查应符合规定，确保安全使用；

Ø烧伤、创伤、溃疡用气雾剂应无菌；

Ø气雾剂应置凉暗处保存，并避免暴晒、受热、敲打、撞击。

重要考点5：

气雾剂常用基质与附加剂种类（常考）

附加剂种类

常用品种

抛射剂

氢氟烷烃、碳氢化合物、压缩气体

稀释剂

乳糖

润滑剂

硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠

潜溶剂

乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等

润湿剂

蒸馏水、乙醇

重要考点6：

喷雾剂分类、特点和质量要求

⏹分类：

（与气雾剂相同）

按内容物组成分类

溶液型喷雾剂

混悬型喷雾剂

乳剂型喷雾剂

按给药定量与否分

定量喷雾剂

非定量喷雾剂

⏹特点：

Ø药物呈细小雾滴直达作用部位，局部浓度高，起效迅速；

Ø给药剂量准确，给药剂量比口服和注射小，毒副作用小；

Ø使用方便，可减少疼痛。

重要考点7：

粉雾剂分类、特点和质量要求

⏹分类：

吸入粉雾剂、非吸入粉雾剂、外用粉雾剂

⏹特点：

Ø无胃肠道降解作用；

Ø无肝脏首过效应；

Ø药物吸收迅速，起效快；

Ø用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；

Ø药物吸收后直接进入体循环，达到全身目的；

Ø顺应性好，特别适用于原需长期注射治疗病人。

⏹质量要求：

Ø配制粉雾剂时，为改善粉末的流动性，可加入适宜的载体和润滑剂。

吸入粉雾剂中所有附加剂均应为生理可接受物质，且对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。

非吸入粉雾剂及外用粉雾剂中所有附加剂均应对皮肤或粘膜无刺激性。

Ø粉雾剂给药装置各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起作用的材料制备。

Ø吸入粉雾剂药物粒度应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下。

Ø粉雾剂应置凉暗处贮存，防止吸潮。

Ø胶囊型、泡囊型吸入粉雾剂应标明：

①每粒胶囊或泡囊中药物含量；②胶囊应置于吸入装置中吸入，而非吞服；③有效期；②贮藏条件。

Ø多剂量贮库型吸入粉雾剂应标明：

①每瓶总吸次；②每吸主药含量。

重要考点8：

栓剂分类、特点和质量要求

⏹分类：

（1）按给药途径分类

Ø直肠栓：

圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；

Ø阴道栓：

球形、卵形、鸭嘴形等；

Ø尿道栓：

笔型，少用。

（2）按制备工艺与释药特点分类

Ø双层栓

Ø中空栓

Ø缓控释栓剂：

微囊型、骨架型、渗透泵型、凝胶缓释型

⏹特点：

Ø局部栓剂：

起滑润、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、局麻等作用。

Ø全身栓剂：

主要途径是肛门栓，通过与直肠黏膜接触发挥镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、抗菌等作用。

⏹质量要求：

（常考）

Ø药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑，无刺激性；

Ø塞入腔道后，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；

Ø有适宜的硬度，以免在包装、储存或使用时变形；

Ø供制备用的固体药物，应制成细粉和最细粉。

重要考点9：

栓剂常用基质与附加剂种类和作用

（1）油脂性基质

⏹可可豆脂

Ø较理想的基质，来源少；

Ø属于同质多晶型，其中以β型最稳定。

⏹半合成脂肪酸甘油酯

Ø椰油酯

Ø棕榈酸酯

Ø混合脂肪酸甘油酯

⏹合成脂肪酸甘油酯

Ø硬脂酸丙二醇酯

（2）水溶性基质

⏹甘油明胶

Ø有弹性，不易折断；

Ø体温下不熔化，但能软化并缓缓溶于体液中，使药效缓和而持久；

Ø与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用；

Ø易滋长霉菌等微生物，故需加抑菌剂。

⏹聚乙二醇类（PEG）

Ø遇体温不熔化但缓缓溶于体液中；

Ø吸湿性强，受潮易变形；

Ø对直肠黏膜有刺激作用；

Ø不宜与银盐、奎宁、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类等药物配伍。

⏹泊洛沙姆（常考）

Ø为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚）。

为一种表面活性剂，易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。

Ø目前研究最为深入的制备温敏原位凝胶的高分子材料。

Ø常用型号：

①泊洛沙姆188（商品名为普朗尼克F68，熔点为52℃）

②泊洛沙姆407（商品名为普朗尼克F127，熔点为52-57℃）

用于液体栓剂基质

（3）附加剂

种类

常用品种

表面活性剂

十二烷基硫酸钠、吐温类等

抗氧剂

叔丁基羟基茴香醚（BHA）、叔丁基对甲酚（BHT）、没食之酸酯类等

防腐剂

对羟基苯甲酸酯类

硬化剂

白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等

增稠剂

氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝等

吸收促进剂

非离子型表面活性剂、脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯类以及尿素、水杨酸钠、苯甲酸钠、羧甲基纤维素钠、环糊精类衍生物等

本章小结