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抗肿瘤药物

抗肿瘤药物

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。

肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗），但在很大程度上仍是以化学治疗为主。

抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。

抗肿瘤药物的发展起源于四十年代，以氮芥治疗恶性淋巴瘤开始，经六十多年的发展，抗肿瘤药物治疗已经有了很大的进展，成为抗肿瘤治疗中非常重要的一环。

通过联合化疗和综合化疗，可治愈病人或能够明显地延长病人的生命。

由于对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点。

抗肿瘤药物通常按其作用原理和来源分可分为烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分，抗肿瘤金属配合物等。

第一节烷化剂

烷化剂又被称为生物烷化剂是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，它能与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。

烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、胃肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。

按化学结构，目前临床使用的烷化剂药物可分为氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元卤醇类、亚硝基脲类等。

1、氮芥类

载体部分烷化剂部分

氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称，其结构可分为两部分：

烷基化部分和载体部分。

载体部分可以改善该类药物在体内的吸收、分布等动力学性质，提高其选择性和抗肿瘤活性。

依据载体部分的化学结构，可将其分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和甾体氮芥。

（1）脂肪氮芥：

当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。

由于烷基的供电作用，使脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可使β-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。

因此，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗瘤谱较广。

但选择性比较差，毒性也比较大。

脂肪氮芥的代表药物为盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）。

盐酸氮芥

（2）芳香氮芥：

考虑适当减少氮原子上的电子密度来降低氮芥的反应性，进而达到降低其毒性的目的，以芳香环取代氮芥结构的脂肪烃基，得到芳香氮芥。

由于氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，不象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是失去氯原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。

芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好，即苯丁酸氮芥（Chlorambucil）。

临床上用于治疗慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、何杰金氏病，卵巢癌等。

苯丁酸氮芥

（3）氨基酸氮芥：

基于肿瘤组织在其生长过程中需大量的氨基酸，因此，将天然存在的氨基酸作为氮芥药物的载体，以期增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高药物的疗效。

例如用苯丙氨酸为载体的美法仑（Melphalan），该药物对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。

将美法仑的氨基进行甲酰化得到氮甲（Formylmerphalan），提高选择性并可降低毒性。

虽然药用为消旋体，但研究表明左旋体有更强的活性，与其设计思想相符。

氮甲

*美法仑

化学名为（±）对-[双（β-氯乙基）氨基]苯丙氨酸：

本品为白色或类白色结晶性粉末，可溶于水。

在不同介质中的比旋光度略有不同，[]D25+7.5°（c=1.33，1.0N盐酸），[]D22-31.5º（c=0.67，甲醇）。

mp.182-183℃。

美法仑的化学结构包括氮芥和苯丙氨酸部分，其性质既有氮芥易在碱性水溶液中易水解的特点，亦有氨基酸与茚三酮的显色反应。

且有氨基酸两性的性质。

本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。

选择性较高，可口服活动脉灌注给药。

（4）甾体氮芥：

由于某些肿瘤细胞中存在载体激素受体，以甾体为激素作为载体，使所得的药物同具有烷化剂和激素的双重作用，例如用于治疗前列腺癌和乳腺癌的磷酸雌莫司汀（Estra-mustinephosphate）和治疗恶性淋巴瘤及慢性白血病的泼尼莫司汀（Prednimustine）。

磷酸雌莫司汀泼尼莫司汀

（5）杂环氮芥：

鉴于体内存在诸多有杂环所构成的碱对，因此将杂环作为氮芥类药物的载体，其代表药物为环磷酰胺（Cyclophosphamide），在其分子设计中运用前体药物的设计思想，较其他氮芥类药物降低了毒性，已经成为临床上普遍使用的抗癌药物。

在环磷酰胺结构的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上得到异环磷酰胺（Ifosfamide）。

*环磷酰胺

化学名为N，N-双（β-氯乙基）四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-胺-2-氧化物一水合物。

本品含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化。

本品在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解；可溶于水，但溶解度不大，水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用。

mp.48.5~52℃。

　考虑到在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，所以涉及含磷酰胺基的前体药物环磷酰胺是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。

在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用。

此外磷酰基的强吸电子性可使氮原子上的电子云密度得到降低，不易形成反应活性的乙撑亚胺正离子，降低其的烷基化能力，达到减少毒副作用的目的，使毒性降低。

所以环磷酰胺在体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内后，经过活化才能发挥作用。

而且研究结果表明环磷酰胺在体内的活化的部位是肝脏而不是肿瘤组织。

4-羟基环磷酰胺磷酰氮芥丙烯醛去甲氮芥

　　环磷酰胺在肝脏中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，4-羟基环磷酰胺可经过进一步氧化代谢为无毒的4-羰基环磷酰胺；也可经过互变异构生成开环的醛基化合物。

并在肝脏中进一步氧化生成无毒的羧酸化合物。

而肿瘤组织中因缺乏正常组织所具有的酶，则不能进行上述代谢，只能经非酶促反应的β-消除生成丙烯醛和磷酰氮芥。

磷酰氮芥及其它代谢产物都可经非酶水解生成去甲氮芥。

他们均为强的烷化剂。

　环磷酰胺在水中不稳定，即使是2%水溶液，在pH4.0~6.0时，磷酰胺基都不稳定，而当加热时更易分解，而失去生物烷化作用。

环磷酰胺的水解产物

本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。

毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性，这可能与代谢产物丙烯醛有关。

氮介类药物的合成是以二乙胺醇为原料，用二氯亚砜或三氯氧磷等氯化试剂进行氯代而得到：

环磷酰胺的合成方法如下：

*异环磷酰胺

化学名为N-（β-氯乙基）-N’-（β-氯乙基）-四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-胺-2-氧化物一水合物。

异环磷酰胺也为前体药物，在体内经酶代谢活化后发挥作用。

虽然它的代谢途径和环磷酰胺基本相同，但异环磷酰胺经代谢可产生单氯乙基环磷酰胺而产生神经毒性。

异环磷酰胺的抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床用于骨及软组织肉瘤，非小细胞肺癌，乳腺癌，头颈部癌、子宫颈癌、食道癌的治疗。

由于主要毒性为骨髓抑制、出血性膀胱炎等肾脏毒性、尿道出血等，须和尿路保护剂美司纳（巯乙磺酸钠）一起使用，以降低毒性。

2、乙撑亚胺类

脂肪氮芥类药物在体内转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，这促使对乙撑亚胺基团的化合物抗癌活性的研究。

同样为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。

此类中的噻替哌（Thiotepa）和替哌（Tepa），其结构中的氮杂环丙环基团与核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行烷基化，产生抗肿瘤活性。

替哌

*塞替哌

化学名为三（1-氮杂环丙基）硫代磷酰胺

本品为白色结晶性粉末、无臭或几乎无臭。

易溶于水和乙醇中，mp.52~57℃。

由于含有体积较大的硫代磷酰基脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。

本品进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快被肝脏P450酶系代谢生成替哌，而发挥作用，因此噻替哌可认为是替哌的前体药物。

噻替哌临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由于可直接注射入膀胱，所以是治疗膀胱癌的首选药物。

3、亚硝基脲类

将β-氯乙基与亚硝基脲相连，即得亚硝基脲类抗肿瘤药物。

由于N-亚硝基的存在，使得与亚硝基的氮原子与相邻碳之间的键变得不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂与DNA发生烷基化，达到治疗的作用。

*卡莫司汀

　　化学名为1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲：

又名；卡氮芥，BCNU

卡莫司汀具有广谱的抗肿瘤活性。

由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等治疗并且与其它抗肿瘤药物合用时可增强疗效。

但有迟发性和累积性骨髓抑制的副作用。

亚硝基脲药物在酸性和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。

　　将卡莫司汀分子中的一个β-氯乙基用环己基替代，得到洛莫司汀（Lomustine）。

它对脑瘤的疗效虽不及卡莫司汀，但对何杰金氏病、肺癌、及若干转移性肿瘤的疗效优于卡莫司汀。

若以甲环己基取代环己基得到司莫司汀（Semustine），其抗肿瘤疗效优于卡莫司汀和洛莫司汀，且毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤。

考虑到若增大此类药物的水溶性，可降低毒性，则将糖基引入本类药物中如氯脲霉素（Chlorozotocin），由于其水溶性增加，毒副作用降低，特别是对骨髓抑制的副作用较低。

洛莫司汀

链佐星

司莫司汀

可用下面的合成方法进行合成：

4、甲磺酸酯及多元卤醇类

在有机合成的烷基化反应中，由于甲磺酸酯基的存在，使C-O键之间变得活泼，成为应用较广的烷基化反应试剂。

鉴于氮芥类药物的作用机理的发现，使得磺酸酯类药物备受关注，在研究过程中发现1~8个次甲基的双甲磺酸酯是具有抗肿瘤活性双功能的烷化剂，其中活性最强的为4个次甲基的化合物白消安（Busulfan）。

*白消安

化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。

本品为白色结晶粉末,mp.114~118℃.

白消安是双功能烷化剂，在体内由于甲磺酸酯基有较好的离去性质，使C-O键断裂和细胞内多种成分反应，也可以和DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N７烷基化产生交联；还可以和氨基酸及蛋白质中的-SH反应，从分子中除去S原子。

以半胱氨酸为例，白消安与其反应后使硫原子双烷基化，生成环状硫化合物，在体内分解为四氢噻吩和2-氨基丙烯酸，经进一步代谢后生成3-羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。

从有机化学的角度来看，烷化剂和体内生物大分子之间的反应，其实质是亲核性的取代反应。

烷化剂上有较好的离去基团，在和生物大分子反应时，或通过生成正碳离子的途径与生物大分子发生SN1的反应；或通过直接和生物大分子按SN2的方式进行烷基化。

因此从此观点出发，凡是具有此类结构特征的有机化合物均有可能成为具有抗肿瘤作用的生物烷化剂。

甲磺酸酯及多元醇类化合物即属于此类非氮芥类的烷化剂。

本品在氢氧化钠条件下水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。

　　由于甲磺酸酯的特点，白消安口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。

在体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排出，代谢速度比较慢，24小时排出不足50%，反复用药可引起蓄积。

　　临床上白消安主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。

主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。

　　用作抗肿瘤的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如二溴甘露醇和二溴卫矛醇。

D-型异构体有效，L-型异构体无效，二者在体内都通过脱去溴化氢，形成双环氧化物而产生烷基化作用。

二溴甘露醇主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，二溴卫矛醇抗瘤谱更广，对某些实体瘤，如胃癌，肺癌，结直肠癌，乳腺癌等有一定的疗效。

脱水卫矛醇可以看成是二溴卫矛醇脱水后的产物，该药对L1210白血病的疗效比二溴卫矛醇强三倍，并能通过血脑屏障，对支气管肺癌、胃肠道及泌尿道肿瘤有效，脱水卫矛醇的双乙酰化物毒性比脱水卫矛醇小。

第二节抗代谢药物

通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，则导致肿瘤细胞死亡。

因此，在抗肿瘤药物中，抗代谢药物占较大的比重。

尽管可利用正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，从理论上讲抗代谢药物仍能杀死肿瘤细胞而较少地影响正常的细胞。

介于目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。

所以抗代谢药物的选择性较小，并且对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。

抗代谢药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病，但对某些实体瘤也有效。

由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。

依据抗代谢的基本理论的要求，抗代谢物的结构与代谢物一般都很相似，而且大多数抗代谢物是以代谢物为先导化合物，利用诸如生物电子等排原理等药物设计方法，制备其抗代谢物。

临床上常用的有嘧啶抗代谢物、嘌呤抗代谢物、叶酸抗代谢物等药物。

1、嘧啶抗代谢物

嘧啶抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。

（1）尿嘧啶抗代谢物

考虑到尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快。

因此利用电子等排理论，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。

*氟尿嘧啶

化学名为5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮：

又名：

5-FU。

本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，mp.281~284℃（分解）。

略溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿。

可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。

本品中含两个氮原子，故有两个pKa值，分别是8.0，13.0。

氟尿嘧啶在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。

首先亚硫酸离子在氟尿嘧啶C5，C6双键上进行加成，形成了不稳定的5-氟-5，6-二氢-6-磺酸尿嘧啶。

它消去SO3H或F，则分别生成氟尿嘧啶和6-磺酸基尿嘧啶。

若在强碱中，则开环，最后生成2-氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸。

本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。

用氟原子取代尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶抑制剂。

氟尿嘧啶及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使胸腺嘧啶合成酶失活。

从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。

依此代谢过程中的各代谢物作先导化合物，得到一系列抗肿瘤的抗代谢物。

替加氟（Tegafur）和双呋氟尿嘧啶（Difuradin）分别为氟尿嘧啶的单四氢呋喃环和1，3-双四氢呋喃环取代的衍生物，作用特点和适应症与氟尿嘧啶相似，但毒性较低,活性更强。

去氧氟尿苷（Doxifluridine）在体内被嘧啶核苷磷酸化酶作用，转化成游离的氟尿嘧啶而发挥作用。

这种酶的活性在肿瘤组织内较正常组织高，所以本品在肿瘤细胞内转化为5-FU的速度快，而对肿瘤具有选择性作用。

氟铁龙和卡莫氟（Carmofur）都是氟尿嘧啶的前体药物，进入体内后缓缓释放出5-FU而发挥抗肿瘤作用。

替加氟双呋氟尿嘧啶去氧氟尿苷

*卡莫氟

化学名为5-氟-N-己基-3，4二氢-2，4-二氧代-1（2H）-嘧啶羰酰胺。

本品侧链的酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，因此被认为是氟尿嘧啶的前体药物。

所以其抗瘤谱较广，化疗指数较高。

临床上可用于胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌等的治疗，特别是对结肠癌和直肠癌的疗效较高。

2、胞嘧啶类抗代谢物

在研究尿嘧啶构效关系时发现，将尿嘧啶4-位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶的衍生物，亦有较好的抗肿瘤作用。

*盐酸阿糖胞苷

化学名为1β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐

本品为白色细小针状结晶或结晶性粉末。

[α]

+127°~+133°（H2O）。

mp.189~195℃。

　　盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），发挥抗癌作用。

Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成而抑制细胞的生长。

主要用于治疗急性粒细胞白血病。

与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。

本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果，因为该药物会迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。

为了减轻阿糖胞苷在体内脱氨失活，将其氨基以长链脂肪酸酰化，如依诺他滨（Enocitabine）和棕榈酰阿糖胞苷（N-Palmitoyl-Arac），在体内代谢为阿糖胞苷而起作用，但抗肿瘤作用比阿糖胞苷强而持久。

环胞苷（Cyclocytidine）为合成阿糖胞苷的中间体，体内代谢比阿糖胞苷慢，作用时间长，副作用较轻。

用于各类急性白血病治疗，亦可用于治疗单疱疹病毒角膜炎和虹膜炎。

在阿糖胞苷嘧啶核上嵌入氮原子得阿扎胞苷（Azacitidine）。

本品在体内转化为氮杂胞嘧啶核苷酸掺入RNA和DNA，形成非功能性的氮杂RNA和DNA，影响核酸转录过程，抑制DNA和蛋白质的合成。

主要用于急性粒细胞白血病，对结肠癌、乳腺癌也有一定的疗效。

依诺他滨R=-CO（CH2）20CH3环胞苷阿扎胞苷

棕榈酰阿糖胞苷R=-COC15H31

2、嘌呤抗代谢物

腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。

嘌呤类抗代谢物主要为次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。

*巯嘌呤

　　化学名为6-嘌呤巯醇一水合物。

pKa7.8。

　　将黄嘌呤6-位的羟基以巯基取代得巯嘌呤，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。

可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。

但是巯嘌呤水溶性较差。

我国研究人员从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使S-S键断裂形成水溶性R-S-SO3Na衍生物中受到启发，合成了巯嘌呤的前体药物磺巯嘌呤钠（SulfomercapineSodium），增加了药物的水溶性，也克服了巯嘌呤的其它缺点。

生成的R-S-SO3Na键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解、释放出巯嘌呤。

因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高，则对肿瘤可能有一定的选择性，。

磺巯嘌呤钠的用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。

磺巯嘌呤钠巯鸟嘌呤

根据巯嘌呤在体内能抑制嘌呤核苷酸生物合成的原理，对鸟嘌呤的结构进行类似的改造，同样得到巯鸟嘌呤（Thioguanine）。

它在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。

更重要的是硫代鸟嘌呤核苷酸能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。

本品主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。

临床用于各类型白血病，与阿糖胞苷合用，可提高疗效。

3、叶酸抗代谢物

叶酸（FolicAcid）是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。

但叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。

叶酸

*甲氨蝶呤

化学名为L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲胺基]苯甲酰基]谷氨酸。

本品为橙黄色结晶性粉末。

甲氨蝶呤分子中含有多个氮原子，故有pKa4.8，5.5。

　　甲氨蝶呤为叶酸的拮抗剂，对二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成。

干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长，甲氨蝶呤结构中的N′与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，从而较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用，此外发现甲氨蝶呤对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，对所有细胞的核酸代谢都产生致命的作用。

　　本品主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。

甲氨蝶呤在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙（LeucovorinCalcium）解救。

亚叶酸钙可提供四氢叶酸，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性。

第三节抗肿瘤天然药物

天然抗肿瘤药物主要有抗生素和植物药有效成分两类：

1、抗肿瘤抗生素

抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。

现已发现的抗肿瘤抗生素有许多种，这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板的功能。

为细胞周期非特异性药物。

（1）多肽类抗生素

　　放线菌素D（DactinomycinD）又称更生霉素，属于放线菌素族的一种抗生素。

在乙醇溶液中显左旋性。

放线菌素D与DNA结合能力较强，但结合的方式是可逆的，抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。

适用于肾母细胞瘤、横纺肌肉瘤、神经母细胞瘤以及绒毛膜上皮癌和睾丸癌。

博莱霉素（Bleomycin）又称争光霉素。

水溶液呈弱碱性，较稳定。

为一类水溶性碱性糖肽抗生素。

用于临床的是混合物。

其中以A-２和B-２为主要成分。

国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是博莱霉素经分离所获的纯品A-５。

博莱霉素和平阳霉素抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。

对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。

与放射治疗合并应用，可提高疗效。

（2）醌类抗生素及其衍生物

醌类抗生素包括蒽醌类和醌类。

蒽醌类抗生素是七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素，主要代表是阿霉素（Doxorubicin，多柔比星）和柔红霉素（Daunorubicin）。

*阿霉素

阿霉素（多柔比星）是蒽环糖苷抗生素，临床上常用其盐酸盐；由于结构中具共轭的蒽醌结构，为桔红色针状结晶；盐酸多柔比星易溶于水，水溶液稳定，在碱性条件下不稳定易迅速分解；mp.201~205℃。

多柔比星具有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细胞，因此有很强的药理活性。

蒽醌类抗生素的靶点为DNA，其蒽醌结构可嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。

蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。

由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。

柔红霉素表柔比星佐柔比星

多柔比星是广谱的抗肿瘤药物，临床上主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤。

柔红霉素（Daunorubicin）是由放线菌产生的抗生素，从我国河北省正定县土壤中亦获得放线菌株，并得到同类物质，称为正定霉素。

多柔比星和柔红霉素的结构差异仅在C-9侧链上为羟乙酰基和乙酰基。

由于柔红霉素和多柔比星结构上的相似性，多柔比星也可从柔红霉素通过化学转化得到，或通过化学全合成得到。

柔红霉素的作