六味地黄丸生产工艺规程.docx
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六味地黄丸生产工艺规程
六味地黄丸生产工艺规程
1主题内容
本工艺规程规定了六味地黄丸生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。
本工艺规程具有技术法规作用。
2适用范围
本工艺规程适用于六味地黄丸生产全过程。
3引用标准
《中华人民共和国药典》2000年版
《药品生产质量管理规范》1998年（修订）
4职责
编写：
生产部、质量部技术人员
汇审：
生产部、质量部及其他相关部门负责人
审核：
生产部经理、质量部经理
批准：
总经理
执行：
各级生产质量管理人员及操作人员
监督管理：
QA、生产质量管理人员
5产品概述
5.1产品名称
六味地黄丸LiuweiDihuangWan
5.2产品特点
5.2.1性状
本品为棕黑色的水蜜丸，味甜而酸。
5.2.2规格
每瓶装60g
5.2.3功能与主治
滋阴补肾。
用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴。
5.2.4用法与用量
口服,一次6g，一日2次。
5.2.5贮藏
密封。
5.2.6有效期
三年。
5.2.7新药类别
本品为国家中药仿制品种。
5.3处方来源
本处方出自《中华人民共和国药典》2000版一部第415页。
6工艺流程图
物料 工序 检验 入库 中转站
7 处方和依据
7.1 处方
熟地黄 160g 山茱萸（制）80g、
牡丹皮 60g 山 药 80g
茯 苓 60g 泽 泻 60g
7.2 依据
本处方出自《中华人民共和国药典》2000年版本。
批准文号为：
ZZ-0127-国药准字ZF20000307号。
制法：
以上六味，粉碎成细粉，混匀。
每100g细粉加炼蜜35－50g与适量的水，泛丸，干燥，制成水蜜丸，即得。
8 原药材的整理炮制
8.1 整理炮制依据
《中国药典》2000年版一部
8.2 整理炮制方法和操作过程
8.2.1 熟地黄
8.2.1.1 拣选 挑出异物、霉变、虫蛀部分。
。
8.2.1.2 定额包装 每件定额包装（50kg/件），入净药材中间站备用。
8.2.2 山茱萸
8.2.2.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.2.2 定额包装 每件定额包装（50kg/件），入净药材中间站备用。
8.2.3 牡丹皮
8.2.3.1 拣选 挑出异物。
8.2.3.2 定额包装 每件定额包装（50kg/件），入净药材中间站备用。
8.2.4 山药
8.2.4.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.4.2 定额包装 每件定额包装（50kg/件），入净药材中间站备用。
8.2.5 茯苓
8.2.5.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.5.3 定额包装 每件定额包装（50kg/件），入净药材中间站备用。
8.2.6泽泻
8.2.6.1拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。
8.2.6.2定额包装每件定额包装50kg,,入净药材中间站备用.
9 操作过程及工艺条件
9.1 配料 按处方和以下规定批投料量领取定额包装的药材，复核。
药材名称 批投料量（kg）
熟地黄
山茱萸（制）
牡丹皮
山药
茯苓
泽泻
9.2 生药粉的制备
9.2.1 将拣选好的熟地黄在100±10℃下，在厢式干燥厢中烘6小时，药材铺盘厚度≤3cm。
9.2.2 将烘后的六味药材用万能粉碎机选用180目筛网进行粉碎，过100目筛。
9.2.3 定额包装
生药粉过100目筛后用塑料袋装好封口，再用编织袋装好封口，标明状态标拾，定额包装。
熟地黄生药粉每袋准确包装71.04Kg山茱萸生药粉每袋准确包装71.04kg，牡丹皮生药粉每袋准确包装53.28kg，山药生药粉每袋准确包装71.04kg，茯苓生药粉每袋准确包装53.28kg，泽泻生药粉每袋准确包装53.28kg（零头单独包装存放），检验合格后入库。
9.2.4 灭菌 定额包装后的药粉经钴60灭菌后入中间库待检，检验性状、鉴别、含量、微生物，检验合格后入库.
9.3 制剂库房配料
9.4.1配料 按以下工艺处方表中批标准投料量（1万瓶）准确配料眼
原辅料名称 处方投料量（g） 1万瓶标准投料量（Kg）
熟地黄生药粉 160g 142.08Kg
山茱萸生药粉 80g 71.04Kg
牡丹皮生药粉 60g 53.28Kg
山药生药粉 80g 71.04Kg
茯苓生药粉 60g 53.28Kg
泽泻生药粉 60g 53.28Kg
蜂蜜 175kg 156Kg（100-105％）
9.4.2领料 根据批生产指令从库房、包装材料暂存间领取各原辅料、包装材料。
9.4.3复核 将各原辅料分别按要求称量复核（每袋称量不超过规定范围的5‰）。
9.5 总混 将过筛后的六味地黄丸生药粉准确称量，投入多向运动混合机中混合40分钟，
9.6 制丸
9.6.1 炼蜜 将156Kg蜂蜜置于夹层锅中，加热熔化后，过筛除去杂质，加热至116～118℃，满锅出现黄色细泡即可出锅。
9.6.2 制粘合剂
将35kg纯化水加热至沸,加入104公斤炼蜜,同时搅拌至全部溶化,煮沸,过滤,既.可
9.6.3制软材
将混合均匀的药粉296kg倒入卧式混合机中,加入适量粘合剂,搅拌20分钟即可.
9.6.4 制丸
制丸机选￠4毫米的模具,将软材制成湿丸粒
9.7包衣
9.7.1配蜜水
将52公斤炼蜜加入52公斤煮沸的纯化水中,搅均即得.
9.7.2包衣
将湿丸粒置包衣机中,启动机器,加蜜水,使丸粒润湿,撒少许干药粉于湿完粒上,搅拌均匀,使药粉粘附在丸粒上，包衣机转动15分钟。
依次反复操作,直至丸粒表面光滑平整，直径4.5至5.0毫米为止.
9.7.3烘丸
湿丸转入热风循环烘厢中,在60℃下干燥8至10小时,至水份小于 ％。
9.7.4选丸 将烘后的水丸投入￠4.3-5.5毫米的选丸机，选取4.5至5.0mm的丸粒
9.7.5打光 将选取的丸粒投入包衣锅中喷入蜜水使丸粒湿润均匀，调节转速使丸粒相互摩擦10分钟，依次反复操作三次至丸粒表面乌黑光滑。
9.7.6干燥 打光后的水丸后转入热风循环烘箱中，在60℃下干燥180至240分钟，至水份小于12%。
干燥后的丸粒装入塑料袋中，再用不锈钢桶装好，附上桶笺，转入待包装间待验。
9.8内包装
9.8.1内包装材料必须检验合格。
9.8.2内包装规格及方法
包装方式 包装材料 规格 包装方法 控制条件
瓶装 聚乙烯塑料瓶拷贝纸铝箔垫 60g/瓶 手工包装 每瓶60g准确称量，瓶口铝箔密封良好，批号喷印清晰无误。
9.8.3内包装完成后转入外包装区域。
9.9 外包装
9.9.1所用外包装材料必须检验合格，计数发放。
9.9.2包装规格：
60g/瓶×10小盒/中盒×10中盒/件
每瓶合格的药瓶贴上标签,,装入已喷印批号、有效期限至的小盒中，每10小盒装入1中盒，每10中盒装入纸箱，用不干胶带封箱后捆扎牢固。
9.9.3成品按批次码放并挂上待验标牌转入库房待验区，合格后转入合格品区。
9.10以上9.3－9.8六个单元操作均在三十万级洁净车间进行，各单元操作要求温度控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%，人员、物料、设备、环境均需按各自的清洁SOP进行清洁。
10 工艺卫生
10.1 执行的管理规程及编号
清场管理规程 HHY-1204.007-00
洁净区环境卫生管理规程 HHY1204.014-00
洁净区工艺卫生管理规程 HHY1204.016-00
洁净区个人卫生管理规程 HHY1204.015-00
一般产区环境卫生管理规程 HHY1204.011-00
一般产区工艺卫生管理规程 HHY1204.012-00
一般产区个人卫生管理规程 HHY1204.013-00
进入一般生区产物料清洁SOP HHY1304·001-00
人员出入一般生产区SOP HHY1304·002-00
进入制剂车间换鞋SOP HHY1304·003-00
一般生产区台面清洁SOP HHY1304·004-00
一般生产区台称清洁SOP HHY1304·005-00
一般生产区公用器具清洁SOP HHY1304·007-00
一般生产区洗衣机清洁SOP HHY1304·006-00
一般生产区公用器具清洁SOP HHY1304·008-00
一般生产区公用车清洁SOP HHY1304·009-00
一般生产区灯具、排风扇清洁SOP HHY1304·010-00
一般生产区地面清洁SOP HHY1304·011-00
一般生产区工作服清洁SOP HHY1304·012-00
一般生产区中转容器清洁SOP HHY1304·013-00
一般生产区洗手池（水池）清洁SOP HHY1304·01400
一般生产区地漏、明沟清洁SOP HHY1304·015-00
洁净区熏蒸消毒清洁SOP HHY1304·021-00
洁净区中间站物料储存间清洁SOP HHY1304·022-00
洁净区不锈钢容器清洁SOP HHY1304·023-00
洁净区备料架清洁SOP HHY1304·025-00
洁净区塑料容器清洁SOP HHY1304·024-00
洁净区洗衣机、干衣机清洁SOP HHY1304·030-00
洁净区手套、布袋清洁SOP HHY1304·026-00
洁净区灯具、排风罩清洁SOP HHY1304·028-00
洁净区时应钟清洁SOP HHY1304·02900
洁净区更衣室清洁SOP HHY1304·031-00
洁净区用车、脚踏梯清洁SOP HHY1304·032-00
洁净区工具架清洁SOP HHY1304·033-00
洁净区文件夹清洁SOP HHY1304·036-00
10.2 清洁SOP编号
清洁剂、消毒剂配制SOP HHY1304·043-00
洁净区门窗、墙面、天花板清洁SOP HHY1304·027-00
DH200型卧式混合机清洁SOP HHY1304·060-00
320型不锈钢粉碎机清洁SOP HHY1304·055-00
WZ-120型卧式中药制丸机SOP HHY1304·082-00
CUJ-20B型中药选丸机清洁SOP HHY1304·083-00
GTGT型夹层锅清洁SOP HHY1304·063-00
吸尘器清洁SOP HHY1304·087-00
CT-C2型热风循环烘厢清洁SOP HHY1304·058-00
PL-3210SD型方瓶三面贴标机清洁SOP HHY1304·080-00
EYH型二维运动高效混合机清洁SOP HHY1304·057-00
输送机清洁SOP HHY1304·102-00
架盘天平清洁SOP HHY1304·038-00
SG-200型全自动锁盖机清洁SOP HHY1304·077-00
KXQ-2型全自动捆扎机清洁SOP HHY1304·081-00
喷码机清洁SOP HHY1304·079-00
人员进出洁净区清洁SOP HHY1304·017-00
空调设备及风管清洁SOP HHY1304·048-00
洁净区地漏清洁SOP HHY1304·035-00
洁净区洗手池、水池清洁SOP HHY1304·037-00
洁净区地面清洁SOP HHY1304·040-00
一般生产区墙面、门窗、天花板清洁SOP HHY1304·016-00
TN-2A型不锈钢糖衣机清洁SOP HHY1304·069-00
洁净区公用器具清洁SOP HHY1304·041-00
一般生产区公用器具清洁SOP HHY1304·007-00
外包装台清洁SOP HHY1304·046-00
工作台面、货架清洁SOP HHY1304·045-00
洁净区工作服清洁SOP HHY1304·019-00
物料进出洁净区清洁SOP HHY1304·018-00
投料斗、投料筒清洁SOP HHY1304·107-00
11 质量监控
11.1 监控点
按生产工序设置监控点，不得遗漏。
各监控点如下：
5.7.1配料：
5.7.1.1原辅料称量必须二人复核。
5.7.1.2粉碎过筛目数和筛网的完好。
5.7.1.3检查粉碎过筛间清洁清场。
5.7.1.4原辅料名称、批号、重量、标记清楚及投料量。
5.7.1.5计量准确。
5.7.1.6检查配料间清洁清场。
5.7.2制粒
5.7.2.1原辅料混合时间。
5.7.2.2压力大小。
5.7.2.3颗粒硬度、水分。
5.7.2.4检查制粒间清洁清场。
5.7.3颗粒分装
5.7.3.1袋重差异。
5.7.3.2外观。
5.7.3.3检查小袋包装室清洁清场。
5.7.4外包装
5.7.4.1小盒、大箱上的生产日期、产品批号、有效期至、操作者编码要清楚整齐不得歪斜和模糊不清。
5.7.4.2包装规格：
10袋/盒，5盒/包，20包/箱，数量准确，不得有缺盒少袋。
11.2 监控频次
每个监控点均需在开工前、生产过程中、生产结束后进行三次监控，重点工序增加监控频次。
11.3 监控方法
11.3.1开工前及生产结束后，重点监控人、机、料、环是否符合工艺标准，达到相应清场要求。
监控物料数量、外观质量、状态标记、贮存条件及管理是否符合要求。
监控设备及计量器具是否处于完好状态，有状态标记，有检定合格证。
监控相应的凭证、记录是否齐全规范，决定是否准许开工。
11.3.2生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理是否有序规范，状态标记是否齐全、正确，批生产记录是否及时填写，各工序中间体的质量是否达到标准。
对物料能否流转，成品能否入库作出决定，为批审核提供依据。
11.4 重点工序监控
11.4.1粉碎过筛是保证药品质量的关键工序，要重点监控工艺条件的实施。
11.4.2称量与定额包装是保证产品质量的关键工序，要重点监控物料品种、质量及称量是否准确。
11.4.3配料、总混、是保证产品质量的重要工序，混合前重点监控各物料准确投料、混合均匀。
11.4.4内包装过程中、结束前分别取样，每批至少监控测定三次装量差异。
11.4.5内包装随时检查内包装质量。
重点监控批号和有效期打印、包装装量、包装材料管理等。
11.4.6外包装随时检查外包装质量，重点监控批号和有效期打印、包装数量、包装材料管理等。
11.5 监控执行的SOP、管理程序及编号。
制剂车间生产过程监控SOP HHY1304·018-00
提取车间生产过程监控SOP HHY1304·018-00
生产过程监控管理程序 HHY1304·018-00
成品放行审核管理程序 HHY1304·018-00
车间清洁卫生监控管理程序 HHY1304·018-00
12 原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准及检查方法
12.1 原辅料
12.1.1熟地黄
本品为科植物地黄的炮制加工品，其质量符合本公司内控
12.1.2山茱萸 本品为山茱萸科植物其质量符合本公司内控标准的规定。
12.1.3牡丹皮的规定。
本品为 科植物 ，其质量符合《中国药典》2000版一部（P ）的规定。
12.1.4山药
本品为 科植物 ，其质量符合《中国药典》2000年版一部（P）的规定。
12.1.5山药
本品为 植物 ，其质量符合《中国药典》2000版一部（P）的规定。
12.1.6茯苓
本品为 科植物 ，其质量符合《中国药典》2000版一部（P ）的规定。
12.1.7 泽泻
本品为 科植物 ，其质量符合《中国药典》2000版一部（P）的规定。
12.1.16蜂蜜
12.1.16.1性状及外观
12.1.16.2灰分
12.1.16.3 微生物限度检查
按《中国药典》2000年版二部附录ⅪJ进行检测，应符合下列规定：
细菌总数不得过500个／g， 霉菌总数不得过50个／g。
大肠杆菌及活螨不得检出。
12.2熟地黄生药粉质量标准
（1） 外观性状
本品为黄棕色至黄褐色细粉。
气微，味极苦。
（2）水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306·105）测定，水分不得过7.0%。
（3）微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
（4）贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.4山茱萸生药粉质量标准
（1）外观性状
本品为淡黄白色至黄白色细粉。
香气特异，味微苦、甘。
（2）水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306·105）测定，水分不得过7.0%。
（3）微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
（4）贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.5牡丹皮生药粉质量标准
（1）外观性状
本品为黄白色至淡黄色细粉。
无臭，味微苦。
（2）水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306·105）测定，水分不得过7.0%。
（3）微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
（4）贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.5山药生药粉质量标准
（1）外观性状
本品为黄白色至淡黄色细粉。
无臭，味微苦。
（2）水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306·105）测定，水分不得过7.0%。
（3）微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
（4）贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.5茯苓生药粉质量标准
（1）外观性状
本品为黄白色至淡黄色细粉。
无臭，味微苦。
（2）水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306·105）测定，水分不得过7.0%。
（3）微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
（4）贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.5泽泻生药粉质量标准
（1）外观性状
本品为黄白色至淡黄色细粉。
无臭，味微苦。
（2）水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306·105）测定，水分不得过7.0%。
（3）微生物限度检查
依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：
细菌总数不得超过1000个/g；
霉菌总数不得超过50个/g；
大肠杆菌及活螨，不得检出。
（4）贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。
12.6 烘丸后水丸质量标准
（1）外观性状
本品为棕黄色颗粒。
气香，味苦。
（2）水分
依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306·105）测定，水分不超过5.0-7.0%。
（3）贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。
12.7选丸后水丸质量标准
（1）性状
本品为黑棕色丸。
气相，味苦。
（2） 重量差异
依照《中国药典》2000年版一部附录ID丸剂项下重量差异法测定，每丸重量应在0.545±3%以内。
（4）贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。
12.8打光后水丸质量标准
（1）性状
本品为棕黑色的水蜜丸；味甜而酸。
（2）重量差异
依照《中国药典》2000年版一部附
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