一般而言,对于没有什么位阻的伯醇和仲醇,尽量不要选用TMS作为保护基团,因为得到的产物一般在硅胶这样弱的酸性条件下也会被裂解掉。
任何羟基硅醚的都可以通过四烷基氟化胺如TBAF脱除,其主要硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之间的亲和性。
在用TBAF裂解硅醚后,分解产生的四丁铵离子有时通过柱层析或HPLC很难除干净,而季铵盐的质谱丰度(Bu4N+:
242)又特别的强
carbonateandfiltered.Removalofthesolventunderreducedpressurefollowedbydistillationoftheresiduegave6.29g(82%yield).
2.2.3通过TBAF脱TBDPS示例(Can.J.Chem.1975,53,2975)
ToasolutionofTHPether1(1.7g,3.3mmol)inTHF(10mL)wasaddeda1MsolutionoftetrabutylammoniumfluorideinTHF(5mL,5mmol)at22-24oC.Thesolutionwasstirredfor2handdilutedwith100mL(1:
1)ofEt2O/EtOAcsolution.TheorganiclayerwasseparatedandwashedwithH2O(3⨯100mL).Thewaterextractwaswashedwith2:
1Et2O/EtOAcsolution(2⨯50mL),andtheorganiclayerswerecombinedanddriedoverMgSO4.Thesolventwasevaporatedinvacuo,andtheresiduewaschromatographedoversilicagelusing(5:
1)hexanes/ethylacetatesolutiontogive2(0.75g,82%).
2.2.4通过AcOH-THF脱TBS示例(TetrahedronLett.1988,29,6331)
SelectiveremovalofoneoftheTBDMSgroupsof1wasaccomplishedbytreatmentwithaceticacid-water-THF(13:
7:
3)(30°C,15h)togivethemonohydroxycompound2in79%yield.
2.3t-Butyldiphenylsilylether(TBDPS-OR)
在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS更加稳定(约100倍),而TBDPS保护基对碱的稳定性比TBDMS要差。
另外,由于该保护基的分子量较大,容易使底物固化而易于分离。
TBDPS保护基对许多与TBDMS保护基不相容的试剂显出比TBDMS基团更好的稳定性。
TBDMS基团在酸性条件下不易迁移。
TBDPS醚对K2CO3/CH3OH,对9M氨水、60℃、2h;对MeONa(cat.)/CH3OH、25℃、24h均稳定。
该醚对80%乙酸稳定,后者可用于脱除醚中TBDMS,三苯甲基,四氢吡喃保护基也对HBr/AcOH,12℃,2min;对25%~75%甲酸,25℃,2h~6h;以及50%三氟乙酸,25℃,15min稳定。
2.3.1通过TBDPSCl进行羟基的叔丁基二甲基硅醚保护示例(J.Org.Chem,1992,57,1722)
Toasolutionof1,4-butanediol(5g,55mmol)inCH2Cl2(10mL)containingi-Pr2NEt(10mL)wasaddedt-BDPSiCl(5mL,18mmol)dropwiseunderN2at22-24oC.Thesolutionwasstirredat22-24oCfor2h,concentratedinvacuoandchromatographed,elutingwithhexanes/ethylacetate(10:
1)to2(clearoil,5.6g,95%).
2.4三异丙基硅醚保护(TIPS-OR)
酸性水解时,有较大体积的TIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要更稳定些。
但稳定性比叔丁基二苯基硅基差。
TIPS基碱性水解时比TBDMS基或TBDPS基稳定。
相对于仲羟基,TIPS基对伯羟基有更好的选择性。
2.4.1通过TIPSCl进行羟基的三异丙基硅醚保护示例(J.Org.Chem.1995,60,7796)
Toastirredsolutionof
(1)(1.5g)inCH2Cl2(53mL)cooledto0oCweresuccessivelyadded2,6-lutidine(6.2mL,53.3mmol)andtriisopropylsilyltriflate(7.90mL,29.5mmol).Themixturewasallowedtowarmtoroomtemperature(30min).Thenexcesstriflatewasconsumedbyadditionofmethanol(10mL)andasaturatedaqueousNH4Clsolution(60mL).ThephasewasseparatedandtheaqueouslayerwasextractedwithCH2Cl2(4⨯50Ml).ThecombinedorganicphaseswerewashedwithasaturatedNaHCO3(100mL)a,1MNaHSO4(3⨯50mL),andbrine(50mL),driedoverNa2SO4,filtered,andconcentrated.Purificationbyflashchromatography(10%ethylacetateinhexane)affordedsilylether
(2)(6.90g,89%).
3.
羟基苄醚保护及脱除
一般羟基的苄醚保护主要有苄基,对甲氧苄基及三苯甲基醚。
3.1苄基醚保护羟基(Bn-OR)
一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱,但酚羟基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即可,回流情况下,这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右,因此一般用乙腈做溶剂居多。
若反应速度慢可用DMF做溶剂,提高反应温度,或加NaI,KI催化反应。
苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法,Pd是理想的催化剂,用Pt时会产生芳环上的氢化作用。
在含色氨酸的肽中氢解苏氨酸常导致色氨酸还原成2,3-二氢衍生物。
非芳性的胺可以使催化剂活性降低,阻碍O-脱苄;在氢化体系中加入Na2CO3可以防止苄基被裂解,但可使双键发生还原。
孤立烯烃有可能影响苄基醚键的裂解(H2,5%Pd-C,97%产率)。
一般而言选择性的大小取决于取代的类型及空间位阻的情况。
与酯共扼的三取代的烯烃存在时,苄基的水解也有相当好的选择性。
对甲氧苄基基团存在时,苄基的水解(Pd-C,EtOAc,室温,18小时)有非常好的选择性。
在反应体系中加入Pyridine可使对甲氧苄基和苄基氢解产生区别。
苄基的氢解有溶剂的作用,如下列表:
Effectofsolventonthehydrogenlysisofbenzylether
Solvent
Reactionrate(mmH2/min/0.1gcat)
THF
40
Hexanol
25
Methanol
5
Toluene
2
Hexane
6
3.1.1烷基羟基的苄基醚保护示例(Bull.Chem.Soc.Jpn.1987,60,1529)
Compound1(12.1g)inDMF(200mL)wastreatedwith60%NaH(1.32g),benzylbromide(6.44g)andtetrabutylammoniumiodide(0.11g).Thereactionmixturewasstirredatroomtemperaturefor1.5h.Theproductwaspurifiedbychromatographyonsilicagelwithtoluene-ethanol(20:
1)togive2(14.0g,99%).
3.1.2酚羟基的苄基醚保护示例
Toasolutionof1(37.65g,277mmol)inEtOH(135mL)wasaddedbenzylchloride(36.5g,289mmol),KI(1.75g,10mmol)andK2CO3(24.6g,178mmol)withstirring.Theresultingmixturewasrefluxedfor5h.Themixturewasallowedtocooltoroomtemperatureandthesolventwasremovedinvacuo.Theresiduewasaddedwater(100mL)andextractedwithEt2O(80mL⨯3).TheextractwaswashedwithsaturatedNaHCO3,waterandbrinesuccessively.TheorganiclayerwasdriedoverNa2SO4andconcentratedinvacuotogivethecrudeproduct,whichwasdistilledtoafford2(49.1g,79%).
3.1.3苄基醚氢解脱保护示例(J.Am.Chem.Soc.1971,93,1746)
Compound3(105mg)washydrogenatedinethanol(10mL)containing1Mhydrochloricacid(0.5mL)inthepresenceof10%palladiumoncharcoal(50mg)inaninitialhydrogenpressureof3.4MPaovernight.Theproductwaspurifiedbychromatographyonsilicagelwithtoluene-ethanol(3:
1)togive4(90mg,quant.)
3.2对甲氧基苄基醚保护羟基(PMB-OR)
各种甲氧基苄醚已经合成得到并被用作保护基。
实际上甲氧基取代的苄基醚较未取代的苄基醚更容易通过氧化去保护。
下表给出了用二氯二氰苯醌去保护时的相对速率。
CleavageofMPM,DMPM,andTMPMetherswithDDQinCH2Cl2/H2Oat20oC
ProtectiveGroup
Time(h)
Yield(%)
iiiii
ProtectiveGroup
Time(h)
Yield(%)
(ii
3,4-DMPM
<0.33
86
84
2-MPM
3.5
93
70
4-MPM
0.33
89
86
3,5-DMPM
8
73
92
2,3,4-TMPM
0.5
60
75
2,3-DMPM
12.5
75
73
3,4,5-TMPM
1
89
89
3-MPM
24
80
94
2,5-DMPM
2.5
95
16
2,6-DMPM
27.5
80
95
一般而言,对甲氧基苄醚在合成中更为常用,羟基上对甲氧基苄基的方法和苄基类似,但脱除除了氢解的方法外,还可以氧化除去。
3.2.1对甲氧基苄基醚保护示例(TetrahedronLett.1988,29,2459)
ToastirredsuspensionofNaH(26mg1.09mmol)inDMSO(1mL)wasaddeddropwiseaTHFsolution(3mL)of1(250mg,0.78mmol)underAr.After45min.atroomtemperatureMPMchloride(158mg,1.01mmol)wasadded,andthestirringwascontinuedfor3h.themixturewaspouredintosat.NH4Claq.Andthenextractedwithether.Theextractwaswashedwithsat.NaClaq.,driedoverMgSO4,andconcentratedinvacuotoleaveanoil,whichwaschromatographedonashortsilicagelcolumnelutionwithEtOAc-n-hexane(1:
1)gaveacolorlessoilof2296mg,86%.
3.2.2在苄氧基存在下选择性脱去对甲氧基苄基示例(TetrahedronLett.1988,29,2459)
Toastirredsolutionof2(92mg,0.286mmol)inCH2Cl2(2.9mL)andwater(0.17mL)wasaddedDDQ(97mg,0.427mmol)atroomtemp.After2.5hprecipitatedDDQHwasremovedbydecantationandwashedwithasmallamountofCH2Cl2.ThecombinedCH2Cl2solutionwaswashedwithsat.NaHCO3aq.Andsat.NaClaq.AnddriedoverNa2SO4.Evaporatedofthesolventinvacuogaveanoil,whichwaschromatographedonasilicagelcolumnwithEtOAc-n-hexane(1:
1)aseluantgaveacolorlesssolidof143.8mg,84%.
4.烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚在羟基保护中也是较为多用的一类,常用的有THP(2-四氢吡喃),MOM(甲氧基甲机基),EE(2-乙氧基乙基),这类保护基都对酸不稳定,因此一般都是脱保护。
它们对酸的稳定性是MOM>EE>THP。
4.1THP(2-四氢吡喃)保护羟基
THP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映体,因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。
(有时它会使NMR谱的表达有点困难)。
尽管如此,它仍是有机合成中一个非常有用的保护基团,它的成本低,易于分离,对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性,易于被出去。
通常,几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入THP基团。
4.1.1THP(2-四氢吡喃)保护羟基示例(J.Org.Chem.1977,42,3772)
Toasolutionof1(1.5g,3.5mmol)inCH2Cl2(10mL)at22-24oCwasadded3,4-dihydro-2H-pyran(0.479mL,0.442g,5.25mmol)andPPTs(20mg,0.08mmol).Thesolutionwasstirredat22-24oCfor1handdilutedwitha100-mLsolutionof(1:
1)diethyletherandethylacetate.Theorganiclayerwasseparated,washedwithH2O(3⨯100mL),andtheresiduewaschromatographed,elutingwithhexane/ethylacetate(20:
1)togivetheTHPether2asclearoil(1.75g,97%).
4.1.2THP(2-四氢吡喃)脱保护示例(J.Org.Chem.1977,42,3772)
Toanethanolsolution(30mL)ofTHPether1(1.87g,5mmol)wasaddedPPTS(20mg,0.08mmol)inoneportion.Thesolutionwasrefluxedfor1h,cooledto22-24oC,anddilutedwithamixtureofdiethylether(100mL)andH2O(200mL).TheorganiclayerwaswashedwithH2O(2⨯100mL),driedoverNa2SO4andconcentratedinvacuo.Theresiduewaspurifiedbychromatographyonsilicagel,elutingwithhexane/ethylacetate(3:
1)togive2(1.36g,94%)asclearoil.
4.2MOM保护羟基
MOM是一般是通过MOMCl-DIEA引入;其对酸还是较为稳定的,一般它的脱除需要在强酸条件下进行。
4.2.1MOM(CH3OCH2-OR)羟基保护示例(J.Org.Chem.1995,60,7796)
Toastirredsolutionof
(1)(51.0g,99mmol)inCH2Cl2(1.0L)atroomtemperatureweresuccessivelyaddedDIEA(51.5mL,0.297mol)andMOMCl(15.0mL,0.198mol)overa10minperiod.Thesolutionwasstirred11hatroomtemperatureafterwhichasaturatedaqueousNH4Clsolution(200mL)wasadded.Theaqueousphasewassegregated,andtheorganiconewaswashedwithwater(100mL),brine(100mL0,driedwithanhydrousMgSO4,filtered,andconcentratedtogivepureMOMether
(2)(55.3g,100%)(slightlyyellowishoil).
4.2.2MOM脱保护示例(ibid)
Toastirredsolution
(1)(1.00g,1