抗肿瘤药物临床研究技术指导原则.docx

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抗肿瘤药物临床研究技术指导原则

抗肿瘤药物临床研究技术指导原则

一、概述：

肿瘤疾病是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足患者需要。

为达到延长生存的目标，患者往往愿意承担比其他药物更大的安全性风险，这使得对肿瘤药物的风险效益权衡不同于其他药物，也使得肿瘤药物的临床研究完全遵循一般临床研究规律可能是不适宜的。

由于肿瘤生物学基础研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的追求肿瘤缩小向提高患者的生存期和/或生存质量转移，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。

因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多的探索能加快和促进开发进程的临床研究方法。

本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。

申办者在进行临床研究时，还应当参照SFDA既往发布的相关指导原则和GCP要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。

本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容。

药物类别上主要针对细胞毒类药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号转导抑制剂，生物反应调节剂，激素等）是目前新药开发的主要方向，文中也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。

本指导原则中的观点仅代表注册管理部门当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有的情况，申办者在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。

尤其应注意的是，肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，鼓励申办者积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求注册管理部门的建议。

二、临床研究的总体考虑

与一般药物临床研究规律相同，抗肿瘤药物的上市前临床研究过程通常分为I期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。

I期临床试验主要目的是评价药物的耐受性，推荐后期研究给药方案；Ⅱ期临床试验主要探索药物的疗效，同时也观察安全性，Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。

但这种临床研究的分期并不一定意味着一种固定的开发顺序，肿瘤疾病的特点决定了抗肿瘤药物的临床开发模式和试验设计具有不同于其他临床学科的考虑，按照经典的时间顺序进行可能是不适宜的或者是不必要的。

尽管在本指导原则中，对I、II期探索性试验和III期确证性试验区别对待。

这并不意味着探索性目的不能成为III期试验的重要部分，有些II期临床试验中也可能已经开始进行有统计假设检验的确证性试验。

因为Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此中间调整临床试验方案也是目前正在探索开发模式（Adaptivedesign）。

关键问题是要清楚每项临床试验的主要目的，为达到临床开发目的各期临床试验间进行合理衔接和有效地推进，依据上一期临床试验（或临床前试验）获得信息来设计好下一步的临床试验。

尽可能在早期淘汰无效或毒性太大的药物，选择合适的药物进行后期的更大规模的临床试验，使有效药物尽早上市以利于肿瘤患者。

由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床研究总体开发计划时还需要考虑以下几个问题：

1、            不同受试人群的探索：

由于细胞毒类抗肿瘤药物多数具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，初次进入人体的I期研究应选择肿瘤患者进行，这样也有可能在此阶段同时观察药物疗效，而不仅限于耐受性观察。

但对一些毒性较低的药物，也可考虑分别选择肿瘤患者和键康受试者（志愿者）进行临床试验。

在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应当采用标准治疗方法作为一线治疗，标准治疗失败或复发的时候，患者才能参加试验药物的临床试验。

因此，出于伦理的要求，通常新的抗肿瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对二、三线患者的肯定疗效后，再向一线治疗推进。

然而既往治疗中药物暴露引发的耐药机制可能造成对试验药物的重叠耐药，因此就可能导致所预期的药物疗效明显降低。

因此，在早期临床甚至非临床研究阶段尽可能探索对耐药株的有效性是有帮助的。

在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗对于降低手术后转移复发是有利的，新辅助化疗和同时放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为肿瘤药物的多方面应用提供启示，因此在适宜的阶段探索新药与其它治疗结合的方式也是有必要的。

2、            不同给药方案的探索

通常抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案密切相关，不同的给药方案（如给药间隔和给药速度不同）可能产生不同的剂量限制性毒性（Doselimitedtoxicity,DLT）和最大耐受剂量（Maximaltolerateddose，MTD）。

而对于细胞毒类药物而言，在毒性可以耐受的前提下尽量提高给药的剂量才能达到最佳疗效，因此临床研究早期应尽可能对不同的给药方案进行探索，找出能够获得最大疗效且耐受性可以接受的给药方案。

对新型的分子靶向治疗药物而言，由于每种药物的作用机制、靶点不同，其给药方案的探索可能不同于传统的细胞毒药物的方法。

由单一致病因素导致疾病发生的肿瘤很少见，单药治疗往往也容易产生耐药性，疗效不佳，因此肿瘤治疗多采用联合治疗。

传统的细胞毒药物很长时间以来一直被用于联合治疗，通过毒性不完全重叠的化合物联合或者产生耐药性的机制不完全重叠的化合物联合应用，可以达到在可接受的毒性水平增加抗肿瘤活性的目的。

新的作用机制和作用靶点药物的开发也提供了联合用药的理论基础，比如细胞毒和非细胞毒药物的联合治疗。

有些靶向治疗药物单药疗效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因此在临床研究早期甚至临床前研究中考虑联合用药方案的探索也是有必要的，尤其是在药物早期研究中未能显示出充足的单药活性时。

3、不同瘤种的探索

通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一种瘤种有效，也不可能对所有瘤种都具有同样疗效。

因此，在临床前药效研究中，应参考同类化合物或作用机制相似的药物适应症，尽可能多的进行药物的抗瘤谱的筛选。

在早期I/II期探索性临床试验中，也应选择多个瘤种（通常应包含已知的敏感肿瘤和非敏感肿瘤）进行临床研究，以获得该药物对不同瘤种敏感性的初步结果。

III期研究再针对某个或几个相对敏感、最具开发价值的瘤种进行大样本研究，获得肯定疗效后，再选择其它潜在的有效瘤种进行研究

7、试验的结束或中止

若探索出敏感瘤种及合理的给药方案，即可考虑选择敏感瘤种进行III期确证性试验。

如果药物在II期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值，中止试验。

同样，II期试验中患者若遇到以下情况时，应考虑提前中止或退出试验：

1）有证据表明疾病进展。

2）出现不可耐受的毒性或出现蓄积性毒性导致患者无法继续用药；3）患者要求退出；4）研究者判断。

8、II期试验结果的总结

试验结果评价应包括以下内容：

所考察的每个瘤种的客观缓解率。

根据客观缓解率判断药物是否具有抗肿瘤活性，决定药物是否值得进一步研究或应淘汰。

根据每个肿瘤的客观缓解率，选出对药物最敏感和/或中等敏感的瘤种，作为推荐Ⅲ期临床试验的适应症。

如同时观察了生存期、生活质量和临床症状等指标，也尽可能一并进行总结。

但II期临床试验的主要目的是初步考察药物的生物活性，获得客观缓解率的数据即可支持进入下一步临床试验。

因此并非必须获得生存方面的数据才可进入III期临床试验。

生存方面的观察可与III期临床试验同时进行。

优选出最合理的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和疗程，以及联合放化疗的方法等，作为推荐Ⅲ期临床试验推荐的给药方案。

总结药物的毒性反应类型、发生率、严重程度、发生时间及持续时间、是否可逆、与剂量和疗程的关系、临床后果以及处理方法等，提出根据毒性剂量调整的原则，作为Ⅲ期临床试验中需关注的重点。

（三）III期临床试验

III期临床试验为确证性研究，通过大样本、随机、对照研究设计确证药物在II期临床试验中特定的目标人群中观察到的疗效和安全性，评价肿瘤受试者的临床获益情况。

由于Ⅲ期临床试验投入巨大，耗时长，因此在决策药物是否进入Ⅲ期时应慎重考虑以下因素：

1）有特异且明确的靶位，在非临床试验和I/II期临床试验中已得到充分支持；2）有强的抗肿瘤活性，非临床试验和I/II期临床试验中已得到充足支持；3）良好的药物代谢动力学特点，如口服生物利用度良好，半衰期长；4）疾病对新的治疗方法有较强的需求；5）不良反应可以耐受和处理。

1、研究目的

确定在明确的目标人群中的临床获益情况，充分评价药物的毒性反应，应特别注意早期临床试验不易发现的少见不良事件。

对试验药物进行风险效益评估。

2、试验设计

III期临床试验必须采用随机设计。

随机化最主要的优点为可减少研究者在对受试者分组时产生的选择偏倚。

由于抗肿瘤药物III期临床试验通常选择生存期作为终点指标，而年龄、疾病状态和既往治疗等对疾病预后因素可能会产生影响，因此，应特别注意以上影响因素的组间均衡性。

事先对预后因素进行分层随机将有助于结果的评价。

由于多数抗肿瘤药物具有明显的毒性特点，且需要采用不同的给药方案和给药途径（口服、静脉推注或连续静脉滴注），因此大多数抗肿瘤药物的盲法难以实施，尤其是细胞毒药物。

在非细胞毒抗肿瘤药物临床试验中，由于其毒性较小，可考虑实施盲法。

如选择开放设计，在研究终点的选择、敏感性分析和其他为了减少开放设计导致的偏倚所采取的措施方面都应有所考虑和说明。

在肿瘤临床试验中对照组受试者不给予抗肿瘤药物治疗通常认为是不合伦理的。

在已有常规标准有效治疗方法时，应选择临床上标准治疗方案为对照。

此时可采用优效性设计或者非劣效性设计。

应尽可能选择与研究方案治疗周期相似的方案，以便使试验方案和对照方案之间在评价时间上保持一致。

在缺乏有效治疗方案的情况下，最佳支持治疗作为对照是可接受的。

采用安慰剂对照比不治疗要好，因为这样可以设盲。

此时必须采用优效性设计。

平行设计是采用较多的方法。

因为药物对生存期的影响可能会因为交叉用药而难以判断，因此大多数情况下抗肿瘤药物不宜采用交叉设计。

同时对两个或多个不同治疗方法进行试验时，适宜采用析因设计。

但如果治疗方式之间对疗效可能存在负的交互作用（拮抗作用）或对不良反应有正的交互作用（重叠毒性）时，则不宜采用析因设计。

选择历史数据作为对照应谨慎，需要严格按照系统评价（systematicreview）的有关原则对文献资料进行合理分析和评价。

但需注意，由于诊断技术、影像技术、辅助护理以及对疾病的认识不断提高，历史资料中纳入的病例与当前试验组的病例可能存在较大的差异，导致结果存在明显偏倚。

联合用药研究可采用新药和已知有效药物A联合与单用A对比；也可用新药取代某一有效联合化疗方案中某一已知的药物与该联合化疗方案做对比，旨在证实新药在联合化疗方案中的作用。

3、受试人群的选择

III期临床试验应选择在II期临床试观察到的有确切疗效的肿瘤类型，同样应符合入选II期临床试验的基本条件。

筛选出的每个瘤种都需要进行大样本、随机、对照试验来确证其疗效和安全性。

每个瘤种样本量应为依据两组主要疗效指标的预期差异，依据统计学原理估算得到。

样本含量的估计应根据主要疗效指标来确定。

如果主要疗效指标是总生存时间、无病生存时间、无进展生存时间、疾病进展时间、治疗失败时间等时间变量，则需要根据相应的生存分析（survivalanalysis）方法估计样本含量。

4、给药方案

根据II期临床试验结果确定合理的给药方案。

给药疗程通常不固定，一般应持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

某些手术前辅助治疗、手术后辅助治疗或多数根治性化疗通常有固定疗程，此时，试验持续到固定疗程时即可终止。

5、疗效观察和评价

早期临床试验（I/II期）主要是评价安全性及确定药物的生物活性，如肿瘤的客观缓解，III期研究则主要评价药物是否提供临床受益。

因此支持药物批准上市的疗效终点指标通常应当是显示临床受益的证据如总生存的延长或者已经建立的可以预测临床受益的替代终点。

目前常用的抗肿瘤疗效观察指标包括总生存期、无病生存期、无进展生存期、疾病进展时间、治疗失败时间、受试者报告的结果和生活质量、客观缓解率和生物标记物等。

不同指标具有自身的优点和缺点（见附件5）,申办者应根据所研究的药物类别、肿瘤类型、当前临床治疗状况以及开发目标等来综合考虑，选择合适的主要和次要疗效观察指标。

本指导原则将对常见肿瘤疗效观察指标的优劣以及采用了这些指标的肿瘤临床试验设计中相关问题进行探讨。

1）总生存期（OS，OverallSurvival）：

OS是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间（对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间），是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标。

总生存期的延长可以体现确切的临床获益，而且因为在研究过程中可以充分评估，可精确测量，并有死亡证明来提供依据，在终点评估上不会出现偏性，常作为Ⅲ期临床试验首选的主要观察指标。

同时具有临床意义和统计学意义的总生存期的显著延长通常能支持新药的批准。

但观察总生存期通常需要足够大的样本量和足够长的时间；后续治疗往往会干扰对药物疗效的测定；且有时包括了部分非肿瘤原因的死亡，观察不到治疗过程中临床症状的受益情况，这些都可能导致研究和评价的难度。

2）基于肿瘤反应的疗效评价指标

无病生存期（DFS，DiseaseFreeSurvival）：

是指从随机化开始至肿瘤复发或由于任何原因导致受试者死亡的时间，常用做根治性手术或放疗后的辅助治疗的主要疗效指标。

比如乳腺癌、结肠癌的手术后治疗。

DFS的延长可被接受作为反映受试者临床受益的指标，因为对这类人群来讲，在疾病复发前就有治愈的希望。

但评价时应当关注这种受益的程度与所遭受的毒性比较结果，也需要关注随访时间的密度是否足以评价DFS效果的持续性。

相对OS而言，DFS所需时间更短且样本量更少。

但其缺点是，目前对DFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚；需严密随访，及时发现疾病复发或进展；肿瘤患者常见的合并症可能会干扰对疾病复发或进展的判断，这些都可能影响到结果的可靠性。

建议对DFS定义及访视计划进行具体描述，且尽可能采用双盲法减少评价的偏倚。

无进展生存期（PFS，ProgressFreeSurvival）：

指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡时间，该指标的优点是比OS观察所需时间短且样本量少，既反映肿瘤的生长，又可以在证实生存受益以前进行评价，不会使现有治疗受到潜在的其他治疗的混淆，目前认为可以接受作为可能预测OS临床获益的替代指标。

其缺点是，目前对无进展生存期存在不同的定义，不同研究者在判断疾病进展时容易产生偏倚，因此，在试验设计中对其进行明确的定义是非常重要的。

疾病进展时间（TTP，TimeToProgress）：

指从随机分组开始到肿瘤客观进展的时间。

相对PFS而言，TTP在预测临床受益方面更差。

因其仅考虑抗肿瘤活性，在分析时较早时期的死亡情况被删失，导致一些重要信息的丢失。

在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下，TTP也可以是一个合适的指标。

同样应对疾病进展进行明确的定义。

客观缓解率（ORR，Objectiveresponserate）：

是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例（主要针对实体瘤而言），它包含了完全缓解（CR，CompleteResponse）和部分缓解（PR，PartialResponse）的病例。

客观缓解率是Ⅱ期试验的主要疗效评价指标，可以提供药物具有生物活性的初步证据，并提供了进一步进行Ⅲ期试验的可信证据。

但一般不作为III期临床试验的主要疗效指标。

缓解率较低的药物也不宜采用ORR作为指标。

在评价肿瘤缓解时，必须同时考虑缓解持续时间。

对于睾丸癌和急性白血病及一些慢性的白血病和淋巴瘤，持久的完全缓解也可以支持获得批准。

治疗失败的时间（TTF，TimeToFailure）：

是指从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因，如疾病进展、死亡、由于不良事件退出、受试者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。

由于TTF综合了有效性与毒性的评价，是一个具有综合特性的指标，不推荐作为单独支持药物批准的疗效指标。

例如，假定标准对照药A可延长生存生存期，但毒性较大，许多受试者不能耐受其毒性放弃治疗。

而研究药物B毒性较小，由于毒性原因出组很少，因此与A药相比能延长TTF。

但单独TTF的延长并不能表明药物B是有效的。

B药物被批准要求必须能够确定其有效性，如生存期生存期的改善或其他临床益处等。

对于以上基于肿瘤客观反应进行评价的指标，由于研究者的阅片经验和阅片方法可能存在差异，可能会使结果存在主观偏倚；随着技术进步，影像学技术也可能会发生变化。

因此在使用该类指标的试验方案中应详细注明反应和进展的标准，试验期间应对数据进行详细完全的收集。

应采用与试验无关的独立外部审查委员会（Independentreviewcommittee）进行盲法评价，并保证评价尺度的一致性，以减少偏倚。

3）基于症状改善的疗效评价指标

症状和体征的改善通常被认为是临床受益，如体重的增加、疼痛的减轻或止痛药用量减少等。

主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和较少做影像评估的试验的疗效评价指标。

在非盲法试验中则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚。

对大多数肿瘤患者而言，症状的明显改善将成为衡量疗效的最好途径。

因此受试者报告结果（PRO，PatientReportOutcome）是较为恰当评价方法。

但有一定局限性，研究者和受试者报告中可能存在很大差别，语言因素也会导致不能准确评估。

生活质量评分（QOL,QualityofLife）也可以用来评估与健康相关的生活质量。

但应当注意，以QOL来衡量药物的结果可能只能说明某种产品相对其他产品来说毒性较小，但并非其有效性更好。

合适的量表是准确评估药物作用的基础。

用于肿瘤临床试验效果评价的量表必须是学界认可的，量表中各项目的评价应尽可能采用定量或等级来反映观察项目变化的程度，应尽可能避免采用“是或否”、“出现或未出现”这样的二分类数据。

由于毒性或肿瘤进展而终止对受试者的评价，导致数据丢失，这种情况在肿瘤临床试验中较为常见。

数据的丢失给评价带来了困难。

因此，在试验方案中应有相应的措施尽可能避免或减少数据的缺失。

4）生物标记物

尽管目前许多生物标记物已经作为临床观察肿瘤反应和进展的监测测指标，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的观察，但由于尚不能肯定这些生物标记物能否合理预测临床受益，而且也存在生物标记物测定方法学上可靠性的问题，因此目前生物标记物不能单独作为上市批准的依据，但可将其作为综合终点指标的一部分。

6、毒性反应的观察和评价

安全性考察内容除了一般常规项目之外，应重点关注I/II期临床试验和非临床试验观察到的毒性以及少见毒性。

7、期中分析

由于抗肿瘤药物III期临床试验通常选择生存期作为疗效观察指标，所需时间长，投资风险较大。

因此，考虑进行必要的期中分析是可行的，以便对疗效进行初步的总结，指导后续临床研究，如是否需要对方案进行修订，是否需要调整随机分组概率，是否需要重新估计样本含量，是否终止试验等。

期中分析必须事先在方案中确定，期中分析的方法，以及期中分析后不同情况下所要采取的措施，均需事先详细阐明。

期中分析包含了已揭盲的数据及结果，因此，进行期中分析的人员应该是不直接参加临床试验的人员，并接受数据安全委员会的监督，分析结果必须保持盲态，研究者仅仅会被告知是否继续试验或需要对试验方案进行修改。

期中分析的日程安排、所采用的α消耗函数（alpha-spendingfunction）等应当事先制订计划并在试验方案中阐明，避免影响试验的把握度。

8．试验结束和中止

以下情况应提前中止或结束试验：

1）预期的事件数未达到目标；2）如试验药物组显示出非常明显优于对照组的疗效，对照组受试者继续接受对照药治疗是不合适的，应当提前终止，转而接受试验药物的治疗；3）如预期或非预期的不良事件发生率太高；

9、III期临床试验总结

试验结果总结应包括以下内容：

明确药物能否给患者带来确切的临床获益,即能否提高患者总生存期，能否延长肿瘤复发时间，能否延缓肿瘤进展时间，能否有效的缩小肿瘤体积，能否改善临床症状，能否提高生活质量等。

对时间指标的观察应尽可能地精确，有足够的复查密度，并采用生存分析（survivalanalysis）方法进行评价，以充分利用信息。

说明药物的急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、蓄积毒性、罕见毒性，与药物相关毒性反应的发生率、严重程度、持续时间、是否可逆、临床后果以及处理方法等。

结合药物有效和安全性进行风险-效益评估。

应说明在缺乏标准有效治疗的情况下，药物与安慰剂比较的绝对疗效如何。

在有标准有效治疗的情况下，药物与标准有效治疗比较的相对疗效如何。

通常期望能比较出受试药物的临床优势。

比如受试药物可以延长生存时间或可以提高生活质量。

为了考察受试药物是否对某一特定人群有效，有必要作进一步分层分析。

具体的分层方法必须事先在试验方案或统计分析计划中阐明。

事后的（posthoc）探索性分层分析结果不能作为批准上市的依据。

一般来讲，抗肿瘤药物的上市许可必须基于III期确证性临床研究结果，必须获得试验药物肯定的临床获益结果，必须建立了有利的风险-效益关系。

但由于肿瘤疾病的特点，患者急需获得有效药物治疗，如等待试验全部完成，可能会使得某些患者失去治疗的机会，如该适应症目前无有效治疗方法，或已获得临床试验数据提示试验药物明显优于现有治疗的疗效，且安全性可以接受时，也可考虑提前申请注册，但必须在规定的时间内提交后续完整的研究结果来最终证实其临床疗效。