家族性高胆固醇血症诊治现状与展望完整版.docx

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家族性高胆固醇血症诊治现状与展望完整版

家族性高胆固醇血症诊治现状与展望（完整版）

1.背景

      家族性高胆固醇血症（FamilialHypercholesterolemia,FH）是常染色体显性遗传的血脂紊乱，多数情况下，由以下三个基因中的一个或多个的突变引起：

低密度脂蛋白受体（LDLR），载脂蛋白B（ApoB）或前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）[1]。

FH分为纯合子（homozygoteFH，HoFH）和杂合子（heterozygoteFH，HeFH）两种类型。

国外HeFH的发病率约为1/200－250[2,3]；而HoFH发病率约1/16万－30万[4]。

中国人FH的患病率为0.31％[5]，根据估算，我国约有2600万例潜在FH患者[6]。

      FH患者的临床特征为总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平显著升高、广泛的黄色瘤以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerosiscardiovasculardisease，ASCVD）[7]。

FH患者血液中过高的胆固醇在循环系统主要可沉积于动脉血管壁及瓣膜组织，进而引起相应的动脉粥样硬化及瓣膜狭窄[4]。

早发ASCVD是FH的主要临床特征之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。

早发冠心病指男性在55岁前或女性65岁前患冠心病[8]。

如果不经治疗，约50％的FH男性和30％的FH女性在50岁以前会发生冠心病（coronaryarteryheartdisease,CHD）[9]。

FH患者与普通人群相比，ASCVD的发生比例多16倍[10－13]。

一项丹麦的队列研究中，入组了69,016例FH患者，其中约33％患有CHD[10]。

ASCVD是FH患者最常见的死因[14]。

一项研究发现，189例FH死亡病例中42％的死亡原因为ASCVD[15]。

HoFH患者，从父母双方各获得一个异常的LDLR基因，因而体内没有或很少有功能性的LDLR，也因此病情更严重[16]，HoFH患者比HeFH患者更早发生ASCVD，通常在20岁以前，一般无法生存至30岁[17]。

我国的一项研究显示44.2％的FH患者有心血管疾病，FH患者CHD的风险较非FH患者增加15倍[5]。

另一项中国FH患者的研究显示，FH患者心肌梗死开始的时间与普通人相比提前10年[18]。

目前多数国家FH诊断率均低于10％，且仅有5％的患者得到合适治疗，临床医师缺乏对FH导致ASCVD风险的认识是主要原因[7]。

而对FH进行早期诊断和治疗可降低其早发冠心病的风险。

因此本文着重介绍了FH的心血管风险、诊疗现状及最新的降脂药物。

2.FH患者的心血管危险分层

      并非所有的FH患者动脉粥样硬化和ASCCVD的风险一样[19]。

ASCVD风险的主要决定因素为血浆中LDL－C的水平[20]，基因突变、患者并发症和生活方式等因素影响着LDL－C水平及ASCVD风险[19]。

在确诊的FH患者中约80％的患者存在基因突变[19]。

LDLR基因的突变最为常见，大约存在于90％的FH患者中[3]。

5－10％的FH患者存在APOB的突变[1]，PCSK9的突变相对较少[21]。

不同的基因变异形式对患者的临床表现也存在不同的影响，例如LDLR的无义突变会使FH的表现更严重，即更高的LDL－C水平及ASCVD风险[22－24]。

      LDL－C升高的程度是ASCDV风险最主要的评估因素，LDL－C大于10mmol/L的患者处于极高的风险[4,25]。

除了LDL－C，近期发现脂蛋白（Lp[a]）是可能的独立风险因素[26]。

一些适用于普通人群的风险因素也同样适用于FH患者，但其预测权重与普通人群有所不同，这些因素包括糖尿病、肥胖、高血压、吸烟等，冠状动脉的亚临床粥样硬化也是ASCVD的独立风险因素[23－,27－30]。

      国际动脉粥样硬化协会严重FH小组根据专家的建议，形成了评估FH患者ASCVD风险的共识。

共识认为严重FH患者处于患有ASCVD高风险的情况为：

LDL－C＞10mmol/L（400mg/dL）或者8mmol/L（>310mg/dL，合并一项风险因素）或者5mmol/L（>190mg/dL合并两项风险因素）。

风险因素包括年龄>40岁，吸烟，男性，高Lp（a）（>75nmol/L），HDL－c低（＜1mmol/L）,高血压，糖尿病，肾功能受损，体重指数（BMI）＞30kg/m2，早发ASCVD家族史。

有严重的亚临床动脉粥样硬化或者之前有心血管事件的患者也被认为是严重FH且处于ASCVD的高风险[25]。

3.FH的筛查

      ASCVD在FH患者中很常见[31]，因此在ASCVD患者中筛查FH患者就很重要，然而在此类人群中进行FH的筛查率却很低[2]。

仅有一小部分ASCVD患者会被诊断并获得相应的治疗[32]。

ASCVD患者中FH的低诊断导致了治疗的不充分，进而无法预防后续的ASCVD事件[9]。

一项丹麦研究显示仅有48％确诊的FH患者接受了降脂治疗（Lipid－loweringtherapy,LLT）治疗[33]。

一些患者即使接受了足量的LLT治疗，也可能不足以减少ASCVD的风险[34]。

中国FH诊断率和治疗率也不高[3]。

中国的一项研究中发现，尽管10例胆固醇水平升高的FH患者中有7例服用了降脂药物，但所有患者治疗后LDL－C浓度均未下降到指南推荐的LDL－C＜2.5mmol/L[5]。

      由于恰当的治疗可以减少ASCVD的风险，因此需要关注FH患者中ASCVD的低诊断率和低治疗率[35]。

为了克服目前FH治疗的差距以及日益增多的全球负担，目前首要目标是早期筛查，提高诊断率并进行有效治疗[36]。

FH的筛选策略包括系统筛查和家系内部级联筛查[7]。

先证者是对亲属进行级联筛查从而发现新病例的关键，而系统筛查策略对于发现先证者非常重要[7]。

      推荐对以下人群应进行系统筛查：

有早发心血管疾病或家族史、黄色瘤和角膜弓成人血清LDL－C≥3.8mmol/L，儿童血清LDL－C≥2.92mmol/L[7]。

由于FH在ASCVD患者中的发生率比普通人群高很多，因此在早发ASCVD的患者中进行筛查，是发现新先证者的方法之一[37]。

儿童FH的最佳筛查年龄是2～10岁。

对儿童的筛查可以发现父母的FH，而且可以早期治疗，改进长期结果[38]。

对于父母一方患有FH的儿童，LDL－C＞3.5mmol/L高度提示FH的诊断，儿童黄色瘤和角膜弓可能较晚出现，如果出现较早，提示HoFH的可能。

必要时，可以考虑基因检测。

      对已确定的先证者的家系成员（一、二、三级亲属）应用基因检测和LDL－C测量进行级联筛查是发现新发病例性价比较高的方案[39]。

在筛查中基因型检测相对表型检测更为准确，但若无条件进行基因检测，可根据年龄、性别、地区特异性的LDL－C水平进行级联筛查[7]。

      许多国家缺乏全国范围内的筛查，因为对于FH流行度的认识不足，也可能由于建立筛查方案的初始费用比较高。

但级联筛查策略是性价比较高的的方案，且能够早期开始治疗，有效降低心血管风险。

澳大利亚的一项研究中估计，对FH的基因筛查在每100个筛查人群中，可以将CHD的10年风险从50％下降至25％，从而获得29个质量调整生命年。

因此如果能充分了解FH早期诊断和ASCVD的预防对长期生命质量的益处和健康资源的节省将有助于促进建立筛查方案。

对电子病历进行筛查是性价比更好的方案[40，41]。

手工筛查需要60个小时的工作在应用电子病历后仅需10分钟。

      筛查的重要性日益受到重视，目前已有一些国家逐步建立了全国范围的筛查注册登记管理，例如荷兰的脂肪临床网络（DutchLipidClinicalNetwork,DLCN），美国的CASCADE－FH登记研究等[42]。

中国潜在的FH患者数量巨大，存在沉重的遗传负荷，但却缺乏意识，FH的管理和诊治低下。

因此可以参照国际社会的做法，建立FH管理网络，提高我国FH的诊治和管理水平，最终改善FH患者的预后[36]。

      FH是没有国界的，每个国家都将面临挑战，各国需建立长期合作关系以更好管理FH[36]。

欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）FH研究协作组（FHSC）通过全球FH注册协会提出全球倡议，旨在对FH的诊断和管理提供大规模的数据以指导临床[42]。

4.诊断

4.1国外诊断标准

      FH的诊断包括临床诊断和基因诊断，其中基因诊断是金标准[37]，但因条件有限尚难普及[16]。

各个国家和地区的诊断标准有所不同，目前国际常用的FH成人诊断标准包括：

荷兰DLCNC评分标准[43]，英国西蒙标准（SimonBroomesystem）[44]，美国早期诊断早期预防组织（MakeEarlyDiagnosis－PreventEarlyDeath，MEDPED）标准[45－46]。

4.2我国的诊断标准

      我国目前尚无统一的FH诊断标准[47]，大多采用如下标准：

成人总胆固醇TC＞7.8mmol/L，或者LDL－C＞4.9mmol/L，儿童TC＞6.7mmol/L以及患者或者亲属中有黄色瘤；其中TC＞16.0mmol/L伴有黄色瘤者，诊断为纯合子FH；未达到纯合子FH诊断为杂合子FH[16]。

但依据我们既往研究数据,笔者认为,此标准的理论基础,科学性及可靠性有待进一步商榷[7,18,26]。

5.治疗方法

5.1血脂目标

      FH的治疗目标是降低LDL－C的水平以预防心血管疾病。

FH调脂目标为极高危者LDL－C＜1.8mmol/L；高危者LDL－C＜2.6mmol/L；中危和低危者LDL－C＜3.4mmol/L。

若难以降至目标值，建议将FH患者的血清LDL－C水平至少降低50％[8]。

5.2饮食及生活方式

      饮食和生活方式对于LDL－C及ASCVD的影响有限，但仍鼓励FH患者减少脂肪和胆固醇摄入、戒烟、锻炼身体、保持BMI等生活方式的改变。

仅通过饮食及生活方式改善对于LDL－C的达标是不够的，对FH患者应该尽早开始药物治疗。

鉴于ASCVD并发症与FH有关，降低LDL－C是关键[48]。

5.3他汀及LLTs

FH目前主要的治疗方法如下：

      他汀类：

他汀是治疗FH患者的基石。

2013年EAS共识推荐FH患者确诊后即接受高剂量他汀治疗（阿托伐他汀80mg/天或瑞舒伐他汀40mg/天或匹伐他汀4mg/天）。

他汀在减少并发症和改进死亡率方面的疗效已经在回顾性和队列研究中得到证实[49]。

      胆固醇吸收抑制剂：

尽管应用了高剂量强有力的他汀治疗，将近80％的HeFH仍然不能达到目标LDL－C水平[50]。

当他汀单药无法达到LDL－C目标的时候可使用胆固醇吸收抑制剂例如依折麦布与他汀联合治疗[9]。

依折麦布降低胆固醇在小肠绒毛的吸收[51]。

      胆酸螯合剂：

降低胆酸的吸收，导致胆固醇转化为胆酸增多从而增加了LDLR的生成[51]。

胆汁酸螯合剂可使LDL－C降低10％－20％[52]。

      脂蛋白血浆置换（LA）：

由于纯合子FH患者体内LDLR功能严重降低，故他汀对其效果并不像HeFH那么有效[53]。

若药物治疗效果不理想，LA可以作为HoFH和严重HeFH患者的一种安全、有效的治疗方式。

LA是一种将含有ApoB成分的脂蛋白从患者血浆中选择性清除的血液净化方法，使用后LDL－C降低约60％，脂蛋白（a）至少下降50％[47]。

但由于该疗法频率需每两周一次，费用较高，患者的依从性较差[16]。

      洛美他派（Lomitapide）：

微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂。

洛美他派经美国FDA批准用于治疗HoFH，它可阻止生成LDL的微粒体甘油三酯转运蛋白[47]。

      米泊美生（Mipomersen）:

米泊美生是一种载脂蛋白B（ApoB）反义寡核苷酸，经皮下给药方式进入人体后通过与ApoB的mRNA结合而降解该mRNA，抑制ApoB的生成，进而降低血浆VLDL及LDL水平。

2013年1月美国食品药品管理局（FDA）批准其用于纯合子型FH的治疗[47]。

      但是米泊美生及洛美他派均因增加肝毒性风险而受到黑框警告，在使用这两个药物时需要监测转氨酶[47]。

      总体而言，目前的数据显示FH患者的治疗并不十分理想。

在一项队列研究中，FH患者如果未经LLT治疗与没有罹患FH的患者相比CHD的风险高13倍，经过LLT治疗后这一数字为10倍[10]。

FH患者治疗后的LDL－C达标率仅约11％[54]。

标准降脂药物例如他汀、依折麦布或胆酸螯合剂通常只能部分有效，患者仍不能达到LDL－C的控制目标[55]。

尤其对于HoFH患者，大多数对HeFH有效的药物对HoFH的效果都不像HeFH患者那么好[56]。

而且研究显示，当他汀与通过P450、3A4或2C9代谢的药物一起服用时，会发生药代动力学的改变。

因此他汀不太适用于那些需要同时服用这些药物的患者[57]。

他汀不耐受也可能导致治疗不达标。

因此对于FH患者，尤其是已确认ASCVD或纯合子突变以及那些对他汀治疗不耐受的患者而言需要更新的治疗方案。

      表2FH治疗方案总结：

5.4.PCSK9抑制剂

      PCSK9是由肝脏分泌的一种丝氨酸蛋白酶，与LDLR结合并促成其降解[65]。

PCSK9的单克隆抗体阻止了PCSK9与LDLR的结合因此释放了LDLR使其可以再循环，LDLR与LDL－C结合从而降低了LDL－C的水平[66]。

两个PCSK9抗体，evolocumab和alirocumab于2015年在美国和欧洲获批。

      已有随机对照研究证实了evolocumab和alirocumab在ASCVD风险高的FH患者中可以减少LDL－C。

evolocumab在广泛人群中的疗效，包括使用他汀后LDL－C水平仍无法达标、HoFH患者以及严重动脉粥样硬化患者也有数据证实。

      在一项入组了331例HeFH患者的III期研究中（RUTHERFORD），其LDL－C水平经过LLT治疗但仍未充分受控，患者接受evolocumab每2周皮下注射140mg或每月皮下注射420mg，经过12周的治疗LDL－C水平降低60％，Lp（a）降低30％[67]，这对临床有重要意义，因为Lp（a）是FH患者ASCVD的独立风险因素[68]。

Alirocumab研究也证明了其在HeFH患者中可以减少LDL－C水平和Lp（a），在多中心的随机控制III期ODYSSEYFHI&II研究中，735例HeFH患者，经过最大他汀耐受剂量仍不能控制LDL－C，接受了alirocumab75mg/两周，（如果LDL－C仍然大于70mg/dL,则逐渐增加到150mg/两周），24周后，alirobumab治疗减少了49％的LDL－C的水平，其中40％的患者使用150mg的剂量[69]。

      对于HoFH患者而言，降脂药物面临着挑战，即使多种药物联合应用配合生活方式干预的情况下，仍然很难使LDL－C达标[70]。

而与安慰剂相比，evolocumab420mg可降低HoFH患者的LDL－C16－23％[71]。

在Tesla研究中，50例受体异常的患者接受LLT但没有进行血浆脂蛋白置换术，患者接受12周每月1次420mgevolocumab的治疗，结果显示，与安慰剂相比LDL－C的平均水平显著减少了31％[72]。

      2017年2月2日，FOURIER研究公布了2.2年的随访结果，与安慰剂组相比，evolocumab显著减少ASCVD及高LDL－C患者的心血管事件的风险达到15％[73]。

2015年发表的一项荟萃分析纳入了24项使用PCSK9单克隆抗体的临床试验，发现PCSK9单克隆抗体不论是单用还是联合他汀使用均可降低FH患者和高脂血症患者的全因死亡率和心血管死亡率，提示PCSK9单克隆抗体有可能在他汀的基础上提供额外的心血管保护作用[74]。

另有近期发表的多项研究或综述其结果也证实了evolocumab在减少心血管风险方面的作用[75－78]。

在GLAGOV研究中，在他汀治疗的基础上加入evolocumab，可以显著减退动脉粥样硬化斑块[79]。

这一点证实了PCSK9可以扭转动脉粥样硬化的进程[80]。

      与其强效相对应的，PCSK9抑制剂的耐受性也同样良好。

在III期研究中，其不良事件的发生并不超过安慰剂组[81]。

FOURIER研究结果显示，与对照组相比，evolocumab并不升高认知功能损坏的风险[87]。

在一项糖尿病患者的研究中，evolocumab不增加糖尿病风险[81]。

结论

      FH作为单基因遗传疾病，会引起严重的心血管后果。

尽管在ASCVD患者中FH的流行度较高，但目前并未在这类高发病率的特定人群中进行筛查。

目前FH患者的诊断率和治疗率都较低，尤其在国内，这种情况更为明显,常常是一个患者经历了漫长的就诊过程（几年甚至数十年跑遍大城市的所有大型医院），甚至接受手术（黄色瘤切除）而忽略其病因的诊断和科学的治疗（引自我们自己的研究结果）[82－83]。

但FH患者早期的识别、干预尤为重要，因为早期诊断和治疗能够改进其预后[85,86]，提高患者生命和生活质量。

为了提高FH的诊断率应该进行筛查，并进行规范治疗及长期管理。

目前现有的治疗方案如他汀、依折麦布等，仅能使部分患者的LDL－C达标，有相当一部分患者不能达标或对不耐受，新型PCSK9抑制剂为FH患者提供了有效和耐受的治疗新选择。