01APIC清洗验证指南APIC中文.docx
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01APIC清洗验证指南APIC中文
活性药物成分清洁验证指南
APIC
（ActivePharmaceuticalIngredientsCommittee）
2000.12
1.0前言……………………………………………………………………….1
2.0目标……………………………………………………………………….1
3.0范围……………………………………………………………………….1
4.0可接受标准……………………………………………………………….1
4.1简介……………………………………………………………………….1
4.2可接受标准的计算方法………………………………………………….1
4.2.1基于治疗日剂量………………………………………………………….1
4.2.2基于毒性数据…………………………………………………………….3
4.2.3一般限度………………………………………………………………….4
4.2.4擦拭限度…………………………………………………………………..5
4.2.5淋洗限度…………………………………………………………………11
5.0清洁水平…………………………………………………………………12
5.1简介……………………………………………………………………….12
5.2程序……………………………………………………………………….12
6.0分类和最坏情况评估（WCR）…………………………………………14
6.1简介……………………………………………………………………….14
6.2分类程序…………………………………………………………………..15
6.3清洁程序…………………………………………………………………..17
6.4调查及最坏情况评估……………………………………………………..18
6.5最坏情况评估……………………………………………………………..21
7.0残留量确定………………………………………………………………..24
7.1简介…………………………………………………………………….24
7.2验证要求………………………………………………………………..24
7.3取样方法………………………………………………………………..29
7.4分析方法………………………………………………………………..31
8.0清洁验证方案…………………………………………………………..32
8.1背景……………………………………………………………………..33
8.2目的……………………………………………………………………..33
8.3范围……………………………………………………………………..33
8.4职责……………………………………………………………………..34
8.5取样程序………………………………………………………………..34
8.6检测程序………………………………………………………………...34
8.7可接受标准………………………………………………………………35
8.8与方案的偏差……………………………………………………………37
9.0验证相关的问题…………………………………………………………37
10.0参考书目……………………………………………………………………...40
11.0术语…………………………………………………………………………..40
12.0版权和声明…………………………………………………………………..43
1.0前言
本指南由CEFIC的原料药委员会（APIC）清洁验证特别工作组所编写。
近年来，原料药厂的清洁验证这个主题受到了药政官员、公司与顾客的众多关注。
重要的是，对制剂生产公司的要求没有反馈到原料药制造企业的工艺中，而没有考虑在本阶段不同的工艺。
本文件的主要内容是原料药委员会的成员公司关于如何满足清洁要求以及如何在日常操作中执行清洁验证的讨论结果。
本文件应当与原料药委员会发布的名为“CleaningValidationinActivePharmaceuticalIngredientManufacturingPlants”的文件一道阅读。
2.0目的
该文件仅用于帮助公司系统地完成清洁验证项目，不应被视为一种技术标准，而是内部讨论的一个起点。
该文件还包括成员公司处理清洁验证过程中的特殊问题的例子。
3.0范围
该指导文件包括五个区块，即：
可接受标准
清洁水平
分类和最坏情况评估
确定残留量
清洁验证方案
最后是常见问题的回复。
4.0可接受标准
4.1简介
公司必须在验证中证明，每件设备的日常清洁程序能将带入量（carry-over）限制在一个可接受水平范围内，而且限制范围的计算必须有科学根据。
第四章节介绍计算可接受标准的实用指南。
而重要的是，公司要分别评估所有的清洁情况。
对于有产品混合的设备的情况，需要进一步的考虑。
4.2可接受标准的计算方法
4.2.1基于治疗日剂量
这个计算方法的要求原则是，标准治疗日剂量的后续物质（“被污染”物质，在这里被称为“后续”物质）可以被不超过标准治疗日剂量的一定比例（一般为1/1000份）的清洁验证研究的物质（污染物质，在这里被成为“前”物质）所污染。
只有当治疗日剂量已知时，这种方法才适用。
通常成品原料药工艺“A”转换到原料药工艺“B”时使用这种方法。
程序
根据以下等式，算出MACO（最大允许带入量）。
TDDpreviousxMBS
MACO=------------------------------
SFxTDDnext
MACO最大允许带入量：
验证研究的产品（“前”产品）的可接受转移量
TDDprevious验证研究的产品的标准治疗日剂量（与TDDnext的剂型相同）
TDDnext后续物质的日剂量的标准治疗剂量
MBS后续产品的最小批量
SF安全因子（用标准治疗日剂量计算可接受标准时，安全因子一般为1000。
）
例如1:
产品A需要被清除。
其标准日剂量为10mg，批量为200kg。
后续产品为B，其标准日剂量为250mg,批量为50kg。
两种产品都为口服药，安全因子设为1000.请计算出B产品中A的最大允许带入量（MACO）。
10（mg）x50000000（mg）
MACO=------------------------------------=2000（mg）
1000x250（mg）
结果：
最大允许带入量为2g（2000mg）
例如2:
现在，产品B需要被清除。
后续产品是A。
计算产品A中B的最大允许带入量（MACO）!
250（mg）x200000000（mg）
MACO=----------------------------------------=5000000（mg）
1000x10（mg）
结果：
最大允许带入量为5kg（5000000mg）
对于原料药生产，得到的最大允许带入量可能很高。
例2得出的数值明显不能接受。
虽然使用这个值的后果还无法预知，但是有一点很明确，那就是这个设备会很脏，所以需要选择一个一般GMP限度（如何选择限度，请参见4.2.3）
无需计算每次产品转换的可接受标准，可以选择一个最坏情况。
选择原料药活性最大的物质（TDD最低），且后续API的批量除以其标准治疗日剂量的值最小（最小批量/标准治疗日剂量）。
如果所有产品的安全因数相同，就可以这样做（否则应该选择MBS/（TDD*SF）比例最低的情况）。
4.2.2基于毒性数据
如果物质的治疗剂量未知（如，中间体和清洁剂的毒性数据无法得知），可以使用其毒性数据来计算。
程序
根据以下等式计算出NOEL（无效应剂量）值，再用NOEL值计算出MACO的值。
（见40页参考书目[3]）
LD50（g/kg）x70（kgaperson）
NOEL=-----------------------------------------
2000
按照以下等式，可以计算出MACO（最大允许带入量）：
NOELxMBS
MACO=------------------------------
SFxTDDnext
MACO最大允许带入量：
验证研究产品（“前物质，previous”）的可接受转移量。
NOEL无效应剂量
LD50以g/kg计量的动物至死量50。
重要的是动物辨别（大鼠、小鼠等）和给药方式（静脉、口服等）。
70kg70kg是成年人的平均体重。
20002000是一个经验常量。
TDDnext后续产品的最大日常日剂量。
MBS后续产品的最小批量。
SF安全因子
安全因子（SF）因用药方式不同而不同。
通常，口服制剂的原料药的安全因子为200。
下文中，列举出各种物质/剂型的不同安全因子值。
安全因子：
外用10.－100
口服100.－1000
注射1000－.10000
注：
对于开发中的原料药，由于还没有足够的认知，所以安全因子的值因相对较高。
如果治疗剂量数据未知或不相干时，一般使用毒性数据来计算最大允许带入量。
如果前产品是一个中间体而后产品是一个原料药时，通常使用毒性数据来计算最大允许可带入量。
4.2.3一般限度
如果根据治疗剂量或毒性数据两个方法计算出的结果不可接受或中间体的毒性数据未知时，就可以使用一般限度（参见4.2.1或4.2.2）。
公司可以设定一个上限作为策略。
一般限度通常被设定为污染物质在后续批次中的最高浓度的上限。
根据剂量计算，验证研究物质在后续其他产品批次中的可接受浓度（CONC）为：
MACO
CONC=------------------------------
MBS
MACO最大允许带入量：
验证研究产品（“前产品，previous”）的可接受转移量。
由治疗剂量和/或毒理数据计算得出的。
MACOppm最大允许带入量：
验证研究产品（“前”previous产品，）的可接受转移量。
由一般限度ppm计算得出的。
CONC“前”物质在后续批次中的浓度（kg/kg或ppm）。
由治疗剂量和/或毒理数据计算出最大允许带入量（MACO），然后计算出污染物质的可接受浓度。
MAXCONC“前”物质在后续批次中的最大允许浓度的一般限度（kg/kg或ppm）。
MBS后续产品的最小批量
根据各个公司的产品的不同属性（如毒性，制药活性，原料药的MAXCONC一般为10ppm），污染物质在后续批次中的最高浓度的一般上限（MAXCONC）在5-100之间而不等。
注-如果你确定使用清洁水平的理念（参考第5节，第12页），那么不同清洁水平的安全因子（ppm限度）也不同。
特别是，如果需要清除的产品和API处于同一合成链，且指标被API指标覆盖，那么可接受的清洁水平比较高。
如果计算得出的（由治疗剂量/毒性数据计算出的MACO而计算出的）前物质在后续批次中的浓度超出MAXCONC,那么以MAXCONC为限度。
程序
根据以下等式，由一般限度算出MACOppm。
MACOppm=MAXCONCxMBS
例如，如果一般上限为100ppm：
最大允许带入量（MACO）=后续产品最小批量（MBS）的0.01%，如果一般上限为10ppm：
最大允许带入量（MACO）=后续产品最小批量（MBS）的0.001%
注：
ICH文件（Q3）指出，检测产品中可能出现高达0.1%的单个未知杂质或0.5%的未知总杂。
例如3:
清除产品B。
其标准日剂量为250mg,批量为50KG。
后续产品的标准日剂量为10mg,批量为200kg。
公司设定的一般上限为10ppm。
计算A中B的最大允许带入量MACOppm。
MACOppm=0.00001（mg/mg）x200000000（mg）=2000（mg）
结果：
最大允许带入量为2g（2000mg）
最差情况下，APIA中最多可以出现2g的B。
这个结果相对于例2算出的5kg更加合理。
4.2.4擦拭限度
假定物质在设施表面的分布是均匀的，可以为每次擦拭设定一个值。
这个可以作为分析方法和检测限度的制定提供基本信息。
程序
使用以下等式，计算出整个设备链的擦拭限度目标值。
TV：
目标值
TS：
总表面积
一条设备链和一件设备中的不同表面可以使用不同擦拭限度。
但是使用这种方法，那么设备链的总限度必须低于MACO（见第9页的4.2.4.2-如果计算总限度。
）
4.2.4.1对于每个检测项目，一般需要设定两个可接受标准（AC）.
可接受标准1（AC1）：
一般为“无可见残留”。
可接受标准2（AC2）。
下列擦拭限度中要求最严格的一个。
根据治疗剂量或毒性计算得出的擦拭限度（见4.2.1节与4.2.2节）。
根据一般“ppm限度”得到的擦拭限度（见4.2.3节）。
可接受标准AC3，设备链的擦拭总值不能超过最大允许带入量（MACO）（见第4.2.4.2节）。
一般选择使用AC2和AC3其中的一种（擦拭限度是由MACO计算所得）。
然而，两者也可以同时采用，并对于不同类型的设备设置不同的擦拭限度。
如果有些部位的数值比较低，那么其他的擦拭限度可以比目标值高。
只要计算出的总值比MACO低即可（参见4.2.4.2）。
决定可接受限度时，应当考虑相关涉及设备中所有后续产品的情况。
建议建一个矩阵图，计算所有情况的限度。
要么制定每种产品的可接受标准，要么选择所有产品组合的最差情况的限度。
例如4:
如下文列表所示，一个设备链（烘干机X）中生产多种物质。
继物质C之后，可以生产其他六种物质中的任意一种。
物质C的制剂给药方式为口服和注射。
公司采取的方针基于以下三个要求：
1.任何产品中不能包含超过10ppm的来自上批次的污染物质。
2.病患者不得接触高于治疗剂量的1/1000（相同剂型的标准治疗日剂量）的其他原料药。
3.如果剂型相同，但是标准治疗剂量未知，那么患者不得接触高于无效应剂量的1/10000的其他原料药（相同剂型的TDD未知）。
计算物质C的MACO值及擦拭限度。
这种情况下，所有设备表面可以使用同一个擦拭限度。
数据表：
面积：
1500dm2
MBS
后续产品的最小批量
TDD
标准治疗日剂量
Safetyfactor
安全因数
NOEL
无效应剂量
Kg
mg
（SF）
mg
烘干器X
Oral
口服
Par
注射
Inhal
吸入
Oral
口服
Par
注射
Oral
口服
Par
注射
Inhal
吸入
物质A
200
10
375
1000
1000
物质B
50
250
1000
10000
250
物质C
200
40
120
1000
1000
物质D
120
40
40
1000
1000
物质E
200
400
10000
10000
8000
物质F
1000
400
10000
1000
11000
物质G
50
15
35
1000
1000
一般上限的计算（10ppm）
后续批次可以含有最高10ppm的物质C.物质C的一般上限是由（第8页，4.2.3的等式）可能的最小后续产品批量计算所得；那么批量最小的就是物质B和G的50KG.
对应的擦拭限度目标值（从4.2.4的方程式得到）:
所以，一般MACO上限是500mg-对应的擦拭限度为333[μg/dm2]。
这个结果需要与根据剂量/无效应剂量计算出的限度相比较。
Matrixcalculationsofswablimitaccordingtorequirementbasedontherapeutic
dose/NOEL:
根据基于治疗剂量/NOEL要求的矩阵法计算擦拭限度:
可以根据4.2.1的公式（标准治疗剂量TDD已知）或根据4.2.2的公式（如果TDD未知，由NOEL无效应剂量计算），计算出每个可能“后续产品”的最大允许带入量（MACO）。
根据4.2.3的公式，计算以ppm计的相应浓度。
然后根据4.2.4公式，计算出擦拭目标值。
口服和注射服用的物质C的安全因数为1000，并保持常数。
所有“口服计算”的TDDprevious都为40mg,“注射计算”使用的TDDprevious都为120mg。
“后续物质”的批量和TDDnext/NOEL可以根据不同物质的不同剂型，从数据表格中收集。
结果插入到后续表格中（结果中两个有效值）。
最大允许带入量和擦拭限度的最差情况用黑体字标示。
在表格的最后一行用黑体表示口服与注射比较的总体最坏情况。
物质
MACO[mg]
CONC[ppm]
擦拭目标值[g/dm2]
Oral
口服
Par
注射
Inhal
吸入*
Oral
口服
Par
注射
Inhal
吸入
Oral
口服
Par
注射
Inhal
吸入*
物质A
800000
64000
-
4000
320
-
530000
43000
-
物质B
8000
2400
-
160
48
-
5300
1600
-
物质D
120000
360000
-
1000
3000
-
80000
240000
-
物质E
1000
60000
-
5
300
-
670
40000
-
物质F
3600
300000
-
4
300
-
240
200000
-
物质G
130000
170000
-
2700
3400
-
89000
110000
-
最坏情况
1000
2400
-
-
-
-
670
1600
-
*符号”-”表示因为没有吸入产品，所以没有该数值。
如果继物质C后生产物质E，根据剂量计算得出的擦拭限度最低。
那么可允许带入量（MACO）（1000mg=1g）也最低。
从表格可明显看出，相应的CONC是5ppm.由于物质E的最小批量（200kg）比最差情况的最小批量（50kg）要大，所以得出的CONC值比一般限度低。
下表格列出分别由一般限度10ppm和TDD/NOEL计算得出的最大允许带入量和擦拭限度值的对照。
Valueof值
10ppm限度
由标准治疗日剂量/无效应剂量（TDD/NOEL）计算的限度
最严格情况
MACO
500mg
1000mg
500mg
擦拭目标值
330g/dm2
670g/dm2
330g/dm2
经过对比可以发现，由10ppm限度计算得出的结果要求更严。
烘干机X中物质C的擦拭限度为330g/dm2，最大允许带入量MACO为500mg。
在例4中，计算出物质C的限度。
为了确定其他物质的限度，每种物质应建立一个矩阵图。
然后计算每种物质的可允许带入量（MACO）和擦拭目标值。
计算得出的限度应和由MAXCONC计算的限度做比较，以要求更严格的那个限度为准。
4.2.4.2结果评估
如果所有表面都已取样，样品已经检测，那么将检测结果和可接受标准进行对比。
下文的例子中，将MACO设定为可接受标准。
这种情况下，应该计算擦拭总值。
有些样品检测结果可以高于目标值，而有些低于目标值。
程序
使用下面的公式，从擦拭结果计算出允许带入量（CO）：
CO由擦拭检测结果计算出的，洁净的、与产品接触的设备表面上，某种物质（可能带入的）的真实（经过测量）总数量。
Ai设备#i上检测的面积。
mi单位擦拭面积内的一次擦拭的数量，以g/dm2计。
Example5:
某公司已经按照批准的验证方案实施了清洗验证研究。
擦拭结果如下表所示。
每个擦拭结果进行带入CO计算。
擦拭编号#
擦拭位置
擦拭结果补偿前（mg/dm2）
擦拭结果按95%回收率补偿后（mg/dm2）
擦拭部位面积（dm2）
部位上的数量（g）
擦拭1
进口阀
0.30
0.32
2
0.0006
擦拭2
出口阀
0.40
0.42
2
0.0008
擦拭3
干燥器顶部
0.20
0.21
249
0.052
擦拭4
干燥器底部
0.20
0.21
250
0.053
擦拭5
干燥器中心左部
0.24*
0.25*
997
0.25*（按照最坏情况计算）
擦拭5
干燥器中心右部
0.20
0.21
-
所有擦拭部位
-
-
1500
0.36
*如果同一表面进行多次擦拭，那么取擦拭最差结果来计算可能带入量（CO）。
现在是时候评估擦拭检测结果!
a）如果可接受标准为擦拭限度0.33mg/dm2：
那么上表中的结果是否可接受？
b）如果可接受标准为最大允许带入量0.50g:
那么上表中的结果是否可接受？
答案a）结果不能接受。
出口阀的擦拭结果不能接受。
必须作为偏差来处理，并且采取相应解决措施。
出口阀的现行清洗验证不符合要求（然而，现行清洗验证适合其他擦拭部位）。
答案b）：
各个结果可以接受，因为各个部位的擦拭总量低于最大允许带入量MACO。
从a）和b）的结果的差异可以看出，公司用最大允许带入量MACO作为标准更简单一点。
然而，建议也使用擦拭限度方针，原因之一就是分析方法在擦拭结果的一定范围内得到验证。
另一个原因是某些设备部位的污染情况会非常严重。
如果某些设备非常干净，而其他设备很脏，这种方法是不可取的。
一种做法就是，MACO和擦拭的限度都要设定，既使用以下可接受标准：
可接受标准3：
最大允许带入量MACO必须不能超过设备链的擦拭总量（见4.2.4.2）。
可接受标准2：
采用下列要求最严格的一项：
基于治疗剂量（见第4.2.1节）或NOEL（见第4.2.2节）计算的擦拭限度。
基于一般”ppm限度”（见第4.2.3节）计算的擦拭限度
可接受标准AC2.1：
除阀门之外的所有面积使用计算得出的擦拭限度。
可接受标准2.2：
如果可接受限度AC3的要求可以满足，阀门的可接受标准是计算擦拭限度的10倍。
正如上文所提到的，可接受标准AC2.2的意义就是，为了使阀门或某些部位的擦拭限度高一些，其他部位的擦拭结果就要比目标值低，从而让带入量CO低于最大允许带入量。
4.2.5淋洗限度
假定设备中的残留量与最后一次清洗/蒸馏或淋洗溶剂中的残留量相同。
这个假定是根据最坏情况的基础上作出的，即更多的清洗或淋洗所洗出的残留量不会高于用于检测的溶剂洗出的残留量。
一般根据第4.2.1和4.2.3中的计算程序，计算每次产品转换的最大允许带入量，且具体可接受标准由以下等式算出。
TV：
目标值
V：
淋洗或蒸馏体积[l]
取样（如1L），用合适的分析方法测定样品中的残留量，并根据以下
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