纯化水验证方案.docx
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纯化水验证方案
文件名称
制剂二车间纯化水系统确认方案
文件编号
TS-YZ-505-01
编制人
编制日期
年月日
复制份数
审核人
审核日期
年月日
颁发部门
质量部
批准人
批准日期
年月日
生效日期
编订依据
《药品生产质量管理规范》2010年修订版、验证主计划、验证管理规程
分发部门
工程部、生产部、质量部
目 的：
建立纯化水系统确认方案，对设备的设计、安装、运行、性能进行确认，确认本设备的设计、选型、安装符合GMP要求，能生产出符合质量要求的纯化水。
范 围：
本验证方案适用于二级反渗透纯化水系统的相关文件资料、安装、运行和性能的确认。
责 任：
工程部、生产部、质量部
内 容：
1、概述
1.1设备基本情况
本纯化水系统是山东===医疗器械有限公司生产的反渗透指标纯化水装置。
安装在制剂二车间制水间。
原理是：
原水先进原水罐缓冲调节，然后经原水泵增压进入板式换热器加热到正常工作温度（原水温度高时可以不用），再进入多介质过滤器以除去较大的颗粒，经活性炭过滤器去除原水中的余氯、有机物、色素、胶体硅、异味及部分重金属。
经预处理的水经过5um的精密过滤器进行微粒的进一步去除，之后进入一级反渗透以去除大部分无机离子（如钙、镁、硫酸根等）、有机物、微粒和细菌等，再添加NaOH，调节pH，然后至二级反渗透进一步去除无机离子（如如钙、镁、硫酸根等）、无机物、微粒、细菌等，最后合格水输送到纯化水储罐中。
1.2工艺流程图
1.2.1预处理系统：
合格饮用水→储水箱→饮用水输送泵→加阻垢剂装置→多介质（石英砂）过滤器→活性炭过滤器→预处理饮用水。
1.2.2反渗透系统：
预处理饮用水→保安滤器→一级高压泵→一级反渗透装置→一级反渗透水箱→调节Ph装置→二级高压泵→二级反渗透装置→混床→纯化水贮存、输送系统。
1.2.3纯化水贮存、输送系统：
纯化水贮罐→纯水输送泵→紫外灭菌→0.22µm微滤→管网→送纯化水使用点（制剂二车间）→回水管网→回纯化水贮罐。
1.2.4清洁消毒系统：
纯化水储罐→换热器加热→输送泵→管网→各用水点→回储水罐（反复循环60分钟）→各用水点放空。
1.3用途
制备合格的纯化水作为本公司制剂二车间（厂房编号02）生产颗粒剂、栓剂；清洗设备、容器具等的工艺用水。
1.4主要技术及性能参数
1
原水供给
流量1500L/H连续供水，接口DN40
2
工业蒸汽
无杂质，无油，压力：
0.3MPa
3
电力消耗功率
380V/220V±10%，三相，50HZ,7.0kW
4
压缩空气
压力0.6～0.8MPa，最大流量0.2Nm3/min
5
水源
饮用水
6
系统产水水量
流量≥1000L/H
7
产水水质
符合《中国药典》2010年版纯化水指标
8
控制方式
PLC+触摸屏控制
1.5各处理单元描述
序号号
单元名称
主要功能
1
原水储罐
接受饮用水，提供设备用水。
并可作为活性炭消毒的缓冲罐。
设备配有液位传感器，进行设备自动给水，水箱材料采用304不锈钢
，500L。
304不锈钢
2
原水泵
给原水进入多介质过滤器、活性炭过滤器等提供动力，给活性炭消毒提供动力，CDL3-8南方泵业，流量2.2M3/h，扬程43m
3
换热器
对多介质过滤器、活性炭过滤器以及原水管进行巴氏消毒。
材质304
压力：
0.5MPa，进出口：
DN25。
温州暖宝
4
多介质过滤器
填充石英砂，对原水中的颗粒和胶体进行过滤，可降低原水浊度，流速8-10m/h。
D500。
石英砂垫层：
2-4mm，装填高度300mm，1-2mm，装填高度250mm，2-4mm，装填高度300mm，1-2mm，装填高度250mm
0.5-1mm，装填高度400mm
5
活性炭过滤器
填充活性炭，去除原水中的游离氯、色素、有机物等有害物质，余氯含量＜0.1mg/L（0.1ppm）,流速10-12m/h。
D500。
果壳式8-16目大孔型，装填高度700mm
6
阻垢剂加药装置
向管道中加入加入阻垢剂，以防止硫酸盐在反渗透膜上结垢而影响反渗透膜的使用寿命。
PAC为碱式氯化铝28％（凝聚剂）
7
精密过滤器
采用熔喷成型孔径为5um的聚丙烯，去除大于5um的颗粒，防止进入反渗透装置中影响反渗透装置的使用寿命。
3芯20”5um过滤器。
科百特
8
一级高压泵
为一级反渗透膜的提供足量压力的进水，配置高低压保护、过热保护，材质316L。
流量2.3M3/h，扬程140m
9
一级反渗透
出水量1500L/H,聚酰胺复合膜，脱盐率99.5%,最高温度45℃，最高压力：
4.14MPa，最大给水浊度＜1NTU,游离氯容忍量：
＜0.1ppm。
美国陶氏，6只
10
中间水储罐
304不锈钢，对一级产水进行缓冲保证设备运行正常，300L
11
Ph调节装置
为二级反渗透进水的Ph值进行调节，保证二级产水电导率及酸碱度合格。
12
二级高压泵
为二级反渗透膜的提供足量压力的进水，配置高低压保护、过热保护，材质316L。
流量1.54M3/h，扬程140m
13
二级反渗透
出水量1000L/H聚酰胺复合膜，脱盐率99.5%,最高温度45℃，最高压力：
4.14MPa，最大给水浊度＜1NTU,游离氯容忍量：
＜0.1ppm。
美国陶氏，4只
14
纯化水贮罐
2000L，304不锈钢，圆顶圆底结构，配有喷淋球以及0.22um疏水过滤器
15
电加热呼吸器
5”0.22um,滤芯材质：
PTFE,壳体材质：
304。
科百特
16
紫外灭菌器
波长254nm，控制细菌生长，有效减少细菌负荷。
17
循环管路过滤器
采用0.22um亲水性过滤器，去除循环系统被杀死的细菌及颗粒。
18
双管换热器
1m2，材质316
19
隔膜阀
316L
L
20
液位变送器
316L，
21
电导率仪探头
316L，
22
管路
304,316L，内壁抛光度≤0.5um，手工焊100%内窥镜检测，自动焊20%内窥镜检测
2、验证前提条件
2.1确认验证设备完好，已具备工作条件。
2.2《反渗透纯化水系统操作、维护、保养规程》已起草并批准。
2.3确认参与设备确认方案执行和实施的所有部门相关人员均接受相关培训（附表1培训确认表）。
2.4仪器仪表校验合格，厂房环境验证合格。
2.5确认确认内容已通过风险评估确定。
3、确认内容的风险评估
（附表2设备确认范围风险评估表）
4、确认内容
4.1设计确认（DQ）:
4.1.1设备技术指标要求确认
参照设备使用说明书对设备的电源、公用介质要求、生产能力、整体材质、设备生产厂家的产品质量、设备性能、安装要求、等进行评估，确认是否GMP要求及用户需求。
确认结果见（DQ表1设备技术指标要求表）
4.1.2设计确认结论
4.2安装确认（IQ）
4.2.1文件检查所需的各类文件（IQ表1纯化水制备系统安装确认主要文件资料）
4.2.2纯化水制备装置的安装确认（IQ表2纯化水制备系统设备安装情况检查记录）
4.2.3检查电源是否符合设计要求
4.2.4原水的质量和压力是否符合设计要求，连接管道是否漏水？
结果见（附件饮用水检验报告；IQ表7纯化水制备系统管道试压记录）
4.2.5仪器校验
结果见（IQ表3仪器校验表）；
4.2.6组织系统设备的制造、安装确认（IQ表4纯化水系统安装质量检查记录）
4.2.7纯化水制备系统安装电器输送开关认定（IQ表6纯化水制备系统安装电器输送开关确认记录）
4.2.8供水管道的连接和试压合格认定（IQ表7纯化水制备系统管道试压记录）
4.2.9管道分配系统的安装确认（IQ表5管道分配系统的安装确认记录）
4.2.10管道的清洗、消毒、钝化（IQ表8纯化水制备系统清洗、钝化、消毒记录）
4.2.10.1纯化水循环预冲洗：
纯化水贮罐装1000升纯化水开泵循环15分钟，打开排水阀边循环边排放
4.2.10.2.钝化：
用纯化水配制8%的硝酸溶液循环60min后排放。
4.2.10.3.冲洗：
用纯化水冲洗直至进出口纯化水的电阻率一致。
4.2.10.4.碱液清洗：
准备NaOH化学试剂，配制成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环60min，然后排放。
4.2.10.5.冲洗：
将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出水口的电阻率与贮罐中水的电阻率一致。
4.2.10.6.消毒：
将纯化水加热至80℃，用泵进行循环60分钟
4.2.10.7.再次冲洗：
用纯化水1000升冲洗直到进、出口纯化水电导率一致，而且电导率<2us/cm、PH5.0-7.0后密封。
4.2.11变更及偏差
安装确认执行和实施过程中产生的偏差和变更按《偏差管理规程》、《变更控制管理规程》规定执行，其相关的记录作为验证报告附件。
4.2.12安装确认结论
4.3运行确认（OQ）
4.3.1自动控制系统确认
（OQ表1纯化水装置控制系统确认表）
4.3.2纯化水系统联机运行
（OQ表2纯化水系统的运行记录）
4.3.2.1检查纯化水的预处理设备、二级反渗透装置运行情况；检查该系统是否能达到每小时２吨的产水量；检查管路是否漏水；检查水泵运转方向是否正常；检查阀门是否正常；检查纯化水储罐、总送水口、总回水口电导率是否小于2μs/cm；纯化水水质检测（OQ表3纯化水系统运行确认水质检测报告）
4.3.2.2检测项目：
理化指标、微生物指标、电导率；
4.3.2.3检测方法:
根据《中国药典》2010年版二部纯化水标准及微生物检测标准制定执行。
4.3.2.4取样点：
纯化水储罐、总送水口、总回水口
4.3.3对该设备进行安装调试验收并填写设备安装调试验收单。
（OQ表4：
纯化水系统设备安装调试验收单）
4.3.4变更及偏差
运行确认执行和实施过程中产生的偏差和变更按《偏差管理规程》、《变更控制管理规程》规定执行，其相关的记录作为验证报告附件。
4.3.5运行确认结论
4.4性能确认（PQ）
通过性能确认,证明纯化水系统能连续生产并向各使用点输送符合标准要求的纯化水。
4.4.1.在系统开机前，应检查系统状况，确认状态正常后才能进行性能确认。
4.4.2整个水质监测分为三个“验证”周期，每个周期10天
4.4.3检测项目：
理化指标、微生物指标、电导率
4.4.4检测方法:
根据《中国药典》2010年版二部纯化水标准及微生物检测标准制定执行。
4.4.5每天取样一次部位：
纯化水储罐、总送水口、总回水口
4.4.6每个周期（10天）轮流取样一次共3次的部位：
各使用点
（PQ表1各使用点分布图）（PQ表2性能确认水质检测报告）（PQ表3性能确认综合统计表-三个取样点）（PQ表4性能确认综合统计表-各使用点）
4.4.7变更及偏差
安性能确认执行和实施过程中产生的偏差和变更按《偏差管理规程》、《变更控制管理规程》规定执行，其相关的记录作为验证报告附件。
4.4.8性能确认结论
5异常情况处理程序
5.1.在纯化水制备系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程进行操作；
按质量标准进行判定，当个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按下列程序处理；
5.2.在不合格点重新取样，重新检测不合格项目或全项；必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因；
5.3.若附属系统运行方面的原因，需报验证小组，调整运行参数或对系统进行处理。
6纯化水制备系统日常监测
若连续3各周期（每10天为一个连续周期）的检测结果均在合格范围内，可做性能确认通过的评价。
测试的数据结果列在一个表中。
各车间正常用水继续日常监测，最后确定管路清洗消毒周期。
（附件纯化水系统日常监测记录）
7管路清洗消毒周期的确认
当纯化水箱水样、送、回水管水样，各使用点水样其中任一水样细菌、霉菌和酵母菌总数大于100cfu/ml时必须对管路进行清洗消毒，（两次间隔时间为清洗消毒周期）
8纯化水制备系统验证的结果评价及建议
工程部负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告、仪器标准操作程序、维护保养程序，报验证委员会。
验证小组对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，对验证结果的评审应包括：
8.1验证试验是否有遗漏。
8.2验证实施过程中对验证方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过批准。
8.3验证记录是否完整。
8.4验证试验结果是否符合标准要求，偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一步补充试验。
9纯水系统再验证周期
质量部根据验证结果确定纯化水系统再验证周期
10附表
整理人：
日期:
审核人：
日期:
批准人：
日期：
附表1培训确认表
序号.
文件名称
文件编号
可接受标准
培训日期
符合规定
1
《制剂二车间纯化水系统确认方案》
本方案执行和实施的所有部门相关人员已经接受这些文件的培训，其培训档案文件资料齐全有效。
□是□否
2
1000LRO2反渗透纯化水系统操作、维护、保养规程
□是□否
3
《确认与验证管理规程》
□是□否
4
《变更控制管理规程》
□是□否
5
《偏差处理管理规程》
□是□否
□是□否
□是□否
□是□否
□是□否
参加以上列表文件培训的人员
岗位
姓名
工程部部长
质量部部长
生产部部长
车间主任
质保员
化验员
维修人员
制水人员
备注
结论：
检查人
复核人
检查日期
复核日期
附表2设备确认范围风险评估表
序号
存在风险
造成影响
原因
严重性
可能性
可测性
RPN
控制措施
验证活动
1
设备产能不足
影响生产使用
设备的产能及制备工艺未考虑生产使用具体需求。
3
2
2
12
编制设备采购用户需求文件，明确设备选型产能和工艺流程特点，并在设备选型采购中关注。
编制URS
设计确认
安装确认
运行确认
性能确认
2
材质不适合
材质易长菌生锈，污染产品，
设备的设计不当。
5
2
3
20
高压泵、管道为304、316L不锈钢，并有材质证明文件资料。
设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀
设备采购用户需求文件编制（URS）
设备设计确认（DQ）
确认设备与物料接触组件使用恰当材质，并有证明文件（IQ）
确认设备方便操作、防污染的设计（IQ）
3
设备不方便清洁
滋生细菌导致水污染
设备的设计不当。
5
2
3
30
制订文件规定与产品直接接触不锈钢表面为镜面抛光，筒体圆底、圆顶结构设计，容器内表面粗糙度镜面磨光，外表面亚光处理，且无死角；设备具有自动清洗和手动清洗功能，无清洗盲区。
设备采购用户需求文件编制（URS）
设备设计确认（DQ）
确认设备与物料接触组件使用恰当材质，并有证明文件，设备表面处理合格（IQ）
确认设备方便自动清洗和手动清洗操作的功能设计和部件（IQ）
确认设备清洁部件运行良好且清洁验证合格（OQ）
4
焊接不合格
阀门选型不合理
管道有裂缝
容易滋生微生物
焊接人员无资质
5
2
3
30
编制设备采购用户需求文件，明确设备焊接检查要求及阀门选择要求
确认设备焊工资质，并做内窥镜检查，阀门具有合格证
5
出水口紫外照射时间
导致水污染
未消毒
消毒不完全
5
2
3
30
保证紫外消毒时间对紫外等运行进行记录
更换周期确认
6
呼吸器泄漏
导致水污染
材料本身缺陷制造缺陷
5
2
3
30
明确呼吸器要求
带电加热系统
检查和确认材质
检查设计压力和温度
检查质量证明文件
检查呼吸器形式和结构
7
喷淋球清洗作用
导致水污染
材料本身缺陷制造缺陷
4
2
3
24
编制用户需求文件
检查喷淋效果
喷淋效果确认
DQ表设备技术指标要求确认表
设备名称：
1000L/h纯化水系统设备编号：
技术指标及设计要求
项目
技术指标及要求
实际
备注
生产能力
1000L/h
材
质
要
求
原水储罐
304不锈钢
原水泵
304不锈钢
换热器
304不锈钢
中间水储罐
304不锈钢
纯化水储罐
304不锈钢
电加热呼吸器
304不锈钢，0.22um,PTFE
一级高压泵
316L不锈钢
二级高压泵
316L不锈钢
双管换热器
316L不锈钢
隔膜阀
316L不锈钢
液位变送器
316L不锈钢
电导率仪探头
316L不锈钢
反渗透膜
聚酰胺复合膜
管道
304不锈钢
多介质过滤器填料
石英砂
活性炭
果壳式
精密过滤器
5um喷熔聚丙烯
循环管路过滤器
0.22um
主机安装要求和设备技术指标
工业蒸汽
无杂质，无油，压力：
0.3MPa
电力消耗功率
380V/220V±10%，三相，50HZ
压缩空气
压力0.6～0.8MPa
水源
饮用水
系统产水水量
流量≥1000L/H
控制方式
PLC+触摸屏控制
原水储罐
500L
中间水储罐
300L
纯化水储罐
2000L
纯化水储罐是否便于清洗。
结论：
检查人
复核人
检查日期
复核日期
IQ表1纯化水制备系统安装确认主要文件资料
资料名称
编号
文件资料存放地
设备合格证
--
工程部
纯化水机组PID图
--
工程部
纯化水系统详细设计说明
--
工程部
纯化水系统平面布局图
--
工程部
纯化水系统安装手册
--
工程部
纯化水系统操作手册
--
工程部
纯化水系统清洗维护手册
--
工程部
关键组件生产及检验记录
--
工程部
关键组件质量文件
--
工程部
纯化水系统操作维护保养规程
SOP-SB-003-01
纯化水储罐及管路消毒灭菌管理规程
SMP-SB-011-01
生产工艺用水管理规程
SMP-SC-028-01
工艺用水质量监控管理规程
SMP-ZL-026-01
纯化水质量标准
TS-BZ-329-01
工艺用水检测管理规程
SMP-ZL-114-01
纯化水取样操作程序
SOP-ZL-910-01
纯化水检验操作程序
SOP-ZL-329-01
结论：
检查人
复核人
检查日期
复核日期
IQ表2纯化水系统设备安装情况检查记录
设备编号
设备名称
1000L/HRO2纯化水系统
规格型号
1000L/h
项目
安装标准
检查结果
处理设备安装
是否符合设计及生产要求
地面
平整、耐磨
墙壁
无颗粒性脱落物
原水供应
饮用自来水
电气部分
电压380V频率50HZ
接地保护
管路连接
连接严密,无死角,1‰-5‰
系统具有总送、总回和纯化水箱取样口
仪器仪表
需准确
过滤器安装
完整、无泄露
安装用机械
设施、工具
齐全
确
认
结论：
检查人
复核人
检查日期
复核日期
IQ表3仪器校验表
仪器名称
生产厂家
是否校验
结果
电导率仪
是□否□
是□否□
是□否□
是□否□
检验人
复核人
检查日期
复核日期
附件饮用水检验报告
结论
检验人
复核人
检验日期
复核日期
IQ表4纯化水系统安装质量检查记录
关键部件
设备要求
材质及附件
检查结果
多介质过滤器
材质：
不锈钢，
内装0.5-2、2-4型号石英砂
304不锈钢
前有压力表，
配有正反冲洗控制装置
活性碳过滤器
内装优质果壳活性炭材
材质：
304
配有正反冲洗控制装置
精密过滤器
材质：
304不锈钢，
内装5微米微孔滤芯
熔喷聚丙烯
3芯20寸
反渗透装置
不锈钢外壳，内装反渗透膜，
聚酰胺复合膜
一级反渗透柱6支，二级反渗透柱4支
油压表：
0-3Mpa
面板式流量计：
管道式流量计：
电导率监视仪
有低压保护开关
其它设备
技术要求
原水箱
材质304，便于清洗
中间水箱
材质304，便于清洗
纯化水箱
材质304；呼吸过滤器1个，便于清洗
紫外线杀菌器
253.7nm波长，不锈钢外壳
原水泵
抗腐蚀材质
高压泵
抗腐蚀材质
纯化水泵
316不锈钢
辅助设施
电源
泵采用380伏50Hz，接地保护，三相五线制。
控制部分电源连接为220伏50Hz
原水
原水管道材质：
PPR，符合饮用水标准
仪器仪表安装确认检查记录
仪表名称
型号
安装位置
检查结果
压力表（油压）
0—0.6MPa
多介质过滤器前P1P2
压力表（电接点）
0—2.5MPa
进一级反渗透系统PS1PS2P5P6
压力表（油压）
0—2.5MPa
出一级反渗透系统P7
压力表（油压）
0—2.5MPa
进二级反渗透系统P7P8
压力表（隔膜）
0—2.5MPa
出二级反渗透系统P9
压力表（隔膜）
0—2.5MPa
循环进纯化水箱P10
流量计
R-FM（0-4t/h）
多介质过滤器前F1
流量计
R-FM（0-1t/h）
一级反渗透浓水F6
流量计
R-FM（0-2.5t/h）
一级反渗透淡水F7
流量计
R-FM（0-2.5t/h）
二级反渗透浓水F8
流量计
R-FM（0-1.6t/h）
二级反渗透淡水F9
电导率仪
CM-230
一级反渗透淡水
电导率仪
CM-230
二级反渗透淡水
结论
检查人
复核人
检查日期
复核日期
IQ表5管道分配系统安装确认检查记录
项目
要求
检查结果
管道及阀门材料
316L不锈钢焊接，采用快装316L不锈钢隔膜阀门。
管道的连接
用氩弧焊焊接，焊点内壁光滑，10%的焊接点需要有内窥镜检查
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