抗肿瘤细胞免疫治疗肿瘤患者的疗效评价单婵婵.docx

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抗肿瘤细胞免疫治疗肿瘤患者的疗效评价单婵婵

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2028－2036．

（编校:

贺培培

抗肿瘤细胞免疫治疗肿瘤患者的疗效评价

单婵婵,吴昌平,蒋敬庭

Efficacyevaluationofanti－tumorimmunetherapyofcancerpatients

ShanChanchan,WuChangping,JiangJingting

DepartmentofTumorBiologicalTreatment,TheThirdAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,JiangsuChangzhou213003,China．

【Abstract】Tumorbiologicaltreatmentisoneofnovelcancertreatmentmethodsfollowingthetraditionalsurgery,chemotherapy,radiotherapy,includinganti－tumorcellimmunotherapy,moleculartargeting,genetherapy,cytokinetherapyandvaccinetherapy．Amongthem,theanti－tumorimmunotherapyismorewidelyinapplicatedclinical,thecorrectevaluationoftheanti－tumorimmunetherapyisparticularlyimportantonthequalityoflifeandsurvivalofcancerpatients．

【Keywords】neoplasms;biologicaltherapy;cellimmunotherapy;therapeuticevaulation

ModernOncology2013,21（08:

1882－1884

【指示性摘要】肿瘤生物治疗是继传统手术、化疗、放疗之后又一类新型的肿瘤治疗方法,主要包括抗肿瘤细

胞免疫治疗、分子靶向治疗、基因治疗、细胞因子治疗和疫苗治疗等。

其中,抗肿瘤细胞免疫治疗在临床的应用越来越广泛,正确评价抗肿瘤细胞免疫治疗的疗效对肿瘤患者的生活质量和生存期的影响尤为重要。

【关键词】肿瘤;生物治疗;细胞免疫治疗;疗效评价【中图分类号】Ｒ730．51【文献标识码】ADOI:

10．3969/j．issn．1672－4992．2013．08．70

【文章编号】1672－4992－（201308－1882－03

【收稿日期】2012－12－13【修回日期】2013－01－09

【基金项目】国家自然科学基金资助项目（编号:

81171653,30972703;江苏省自然科学基金项目（编号:

BK2011246,BK2011247;六大人才

高峰第六批资金资助项目（编号:

BＲA2010037;常州市社会发展计划基金资助项目（编号:

CE20125017,

CJ20112020,CZ20110024,CS20102020;常州市科技支撑计划资助项目（编号:

CE20125017;常州市科技基础设施滚动计划项目（编号:

2010148;常州市国际科技合作项目（编号:

CZ20110024

【作者单位】苏州大学附属第三医院（常州市第一人民医院肿瘤生物诊疗中心;常州市医学生物技术实验室,江苏

常州213003

【作者简介】单婵婵（1988－,女,江苏盐城人,研究生在读,主要从事消化道的基础及临床研究。

E－mail:

shanchanchan0813@163．com【通讯作者】吴昌平（1961－,男,江苏常州人,博士生导师,教授,主任医师,主要从事恶性肿瘤的综合治疗及肿瘤生物治疗。

E－mail:

wcpjjt

@163．com

·

2881·单婵婵,等抗肿瘤细胞免疫治疗肿瘤患者的疗效评价

抗肿瘤过继免疫细胞治疗已逐步在临床上应用,它作为继手术、化疗、放疗等传统疗法之后的最新治疗手段,在肿瘤的治疗中发挥着重要的作用。

与传统化疗不同,抗肿瘤细胞免疫治疗对患者没有明显的毒副反应,且患者耐受性更好,生活质量的改善明显提高。

随着抗肿瘤过继免疫细胞治疗应用越来越多,正确评价其疗效显得尤为重要。

1抗肿瘤细胞免疫治疗技术

抗肿瘤细胞免疫治疗主要有LAK、CD3－AK、TIL与CIK细胞,但LAK、CD3－AK和TIL的抗瘤活性较低,其中LAK与CD3－AK的增殖能力差,TIL来源有限,而CIK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用是LAK细胞的10倍且增殖能力高[1]。

CIK细胞对K562细胞的细胞毒活性在14天时达峰值,而TIL细胞在21天时达峰值,证明CIK细胞毒活性明显高于TIL细胞,增殖细胞数量也比TIL高[2]。

细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokineinduced－killercells,CIK是目前处于研究前沿的免疫活性细胞[3]。

CIK是将采集外周血单个核细胞（PBMC在体外经CD3－McAb和IFN－r、hIL－1、rhIL－2等多种细胞因子诱导培养后获得的异质细胞群,主要的效应细胞为CD3+CD56+淋巴细胞[1,4－6]。

CIK细胞可以表达多种细胞因子的受体,在动物模型中发现,CIK细胞经静脉回输体内后可以迁移至肿瘤生长部位,抑制肿瘤细胞生长[7－9]。

CIK杀伤肿瘤细胞的能力较强且广谱,临床上已应用于胃癌、白血病、肺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、肾癌等恶性肿瘤的辅助治疗[3,10－11]。

2抗肿瘤细胞免疫治疗的疗效评价

2．1常规检查方法

常规检查方法包括:

①影像学检查包括磁共振、CT、PET－CT、彩色多普勒等,参考实体肿瘤疗效评估标准（ＲEIST1．1版标准;②肿瘤志物检测,如CEA、AFP、CA19－9、CA72－4、CA－125、CA153、PSA等;③病人体力状况,如KPS评分,KPS评分增加=10分,并维持4周以上为好转;KPS评分无明显变化为稳定;KPS评分减少=10分为恶化,其它还有WHO、五分法、百分法等。

2．2细胞免疫功能监测

细胞免疫功能监测包括:

①细胞免疫功能检查百分数和绝对值:

CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+（绝对值为百分数乘以淋巴细胞绝对数,血常规均有淋巴细胞绝对数;②NK细胞亚群百分数和绝对值:

CD3+CD16+CD56+;CD3－CD16+CD56+;CD3+CD16+CD56－;③γδT细胞、NKT细胞百分数和绝对值;④NK细胞毒测定（以K562细胞株为靶细胞;⑤CD8+T细胞、γδT细胞的粒酶和穿孔素测定;⑥CD3+CD8+T细胞、CD3+CD4+T细胞、γδT细胞记忆表型分析,如CD3+CD8+T细胞、CD3+CD4+T细胞、γδT细胞的CD45ＲA（初始和CD45ＲO（记忆;⑦CD3+CD4+Foxp3+T细胞;⑧激活性标志:

CD3+HLA－DＲ、CD4+HLA－DＲ、CD8+HLA－DＲ;⑨通过ELISPOT、流式细胞仪和四聚体测抗原特异性T细胞（CD4+、CD8+T细胞含量。

2．3细胞因子监测

细胞因子监测包括:

①肿瘤免疫的负向调节因子:

IL－4、IL－10、TGF－β、VEGF;②肿瘤免疫的正向调节因子:

IL－2、IL－12、IFN－γ和TNF－α等。

传统的肿瘤治疗疗效评价标准,如ＲECIST（responsee-valuationcriteriainsolidtumor或WHO的评价标准,二者均以肿瘤大小作为评价指标,根据病灶缩减的百分比将临床疗效分为完全缓解（completeresponse,CＲ、部分缓解（partialre-mission,PＲ、无变化（stabledisease,SD和疾病进展（progres-sivedisease,PD,是目前肿瘤治疗疗效评判的金标准[12]。

但是WHO的实体瘤评价标准和经过改良的ＲECIST评价体系存在一定的不足:

①以单一的影像学变化为标准;②以4周内肿瘤变化为标准只能反应近期疗效;③微小肿瘤灶中大量T淋巴细胞浸润所导致的局部炎症反应无法用传统的影像学检测发现,从而认为出现新的病变;④由于传统的肿瘤治疗评价体系有一定的局限性,致使部分进入III期临床试验的免疫治疗项目失败,所以如何对肿瘤过继免疫治疗疗效做出正确评价至关重要[13]。

3细胞免疫治疗疗效评价的进展

与传统的化疗和放疗相比,生物治疗临床疗效出现较为缓慢,且多表现为生活质量的提高和生存期的延长,亟需提出关于抗肿瘤细胞免疫治疗疗效评价的体系[12]。

Patel等[14]在研究单克隆抗体易普利姆玛（ipilimumab治疗黑色素瘤时,发现肿瘤炎症导致疾病加重是ipilimumab治疗的反应。

同样,发展新的病灶并不能排除ipilimumab治疗的患者整体肿瘤负荷减少。

由于这样,传统的标准（WHO或ＲE-CIST标准可能低估与ipilimumab看到的后期反应,并认为临床治疗失败。

对于延迟的治疗反应,世界卫生组织推荐使用免疫相关反应评价体系[15]。

IrＲC标准将可测量的新发病灶计入总肿瘤负荷中并将其与基线肿瘤负荷进行比较。

King[16]提出在分子靶向治疗和免疫治疗过程中即使肿瘤的体积在传统的CT或MＲI评价上显示有所增大,也不能说明治疗无效,因为这时