多产品共线风险评估.pptx

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多多产产品共品共线风险评线风险评估估137目录1234为为什么什么进进行多行多产产品共品共线风险评线风险评估？

估？

多多产产品共品共线风险评线风险评估估执执行概述行概述需要需要进进行哪些准行哪些准备备工作？

工作？

多多产产品共品共线风险评线风险评估估执执行流程行流程138第一部分为为什么什么执执行多行多产产品共品共线风险评线风险评估？

估？

139中国GMP对多产品共线的要求第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；140中国GMP对特殊药品的要求

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；141中国GMP对特殊药品的要求（三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；142中国GMP对特殊药品的要求（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第

（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理;143欧盟对多产品共线的要求EMA在共用在共用设设施生施生产产不同不同药药品使用品使用风险风险辨辨识识建立健康暴露限度指南建立健康暴露限度指南2014年年11月月20日公布日公布2015年年6月月1日生效日生效EUGMP第一部分第一部分药药品基本要求品基本要求第三章第三章厂房与厂房与设备设备第五章第五章生生产产2015年年3月月1日日实实施施144ISPE基准指南7:

Risk-MaPP应提供一个基于风险分析的方法，来管理所有级别药品生产过程中交叉污染的风险。

尽管初始关注点应该是GxP提到的交叉污染内容，但是工业卫生也应该给予类似的高度关注，尤其是涉及到两个不同的区域时。

145来源于来源于ISPE基准指南基准指南7146ISPE基准指南7:

Risk-MaPP收集危害信息产品处理的专用设备获得适当的标准来支持清洁清洁（滞留）混淆机械转运空气转运多产品设施中的应用工序步骤中的清洁标准隔离受污染的设备147第二部分多多产产品共品共线风险评线风险评估估执执行概述行概述148什么叫共线生产？

共共线线生生产产系指，系指，在在药药品生品生产产中，中，有多个有多个产产品使用品使用共用的厂房、共用的厂房、设设施、施、设备设备等情等情况。

况。

-CFDA药品GMP问答

（一）http:

/MatterExperts（SMEs）在某一特定在某一特定领领域或方面（例如，域或方面（例如，质质量部量部门门，工程学，自，工程学，自动动化技化技术术，研，研发发，销销售等售等），个人），个人拥拥有的有的资资格和特殊技能。

格和特殊技能。

团队成员应具备与系统、相关控制及客户（内部的和外部的）期望有关的知识。

SME小小组组QRM负责负责/风险评风险评估小估小组组主主导导人人研研发专发专家家产产品品专专家家技技术转术转移人移人员员生生产产操作人操作人员员工程人工程人员员项目人员验证人员QAQC供应商（如适用）158准备工作-资料准备项项目目计计划（划（VMP、QRMP）其他支持其他支持资资料料产产品清品清单单和化学品安全和化学品安全说说明明书书（MSDS）工工艺说艺说明（明（PFD）厂房布局厂房布局图图（人物流向（人物流向图图）工工艺设备艺设备布局布局图图（P&ID）159准备工作-选择风险管理工具决策决策树树初始初始流程流程图图过过程中程中FMEA后期后期160准备工作-文件准备文件准备SOPFMEASOP简单风险简单风险管理工具管理工具SOP多多产产品共品共线风险评线风险评估估SOP规规程程质质量量风险风险管理程序管理程序工工艺规艺规程程模板模板多多产产品共品共线风险评线风险评估估报报告模板告模板161第四部分多多产产品共品共线风险评线风险评估估执执行流程行流程162进行多产品共线风险评估初始的考虑产产品品处处理是否有特殊要求，是否需要在理是否有特殊要求，是否需要在专专用厂房用厂房?

是只能在只能在单单一一车间车间生生产产否可以可以进进行多行多产产品共品共线线风险评风险评估估163多产品共线风险评估的因素对对可以共可以共线线生生产产的的药药品，品，应应根据根据产产品的具体特性、工品的具体特性、工艺艺和和预预定用途等因素做具体分析。

可行性定用途等因素做具体分析。

可行性评评估可考估可考虑虑以下以下因素：

因素：

拟拟共共线线生生产产品种品种的特性的特性共共线线生生产产品种品种的工的工艺艺共共线线生生产产品种的品种的预预定用途定用途164拟共线生产品种特性分析产产品品类别类别毒性毒性活性活性致敏性致敏性溶解度溶解度产品特性是否是否为为活性微生活性微生物物性状性状其他其他165化学药品产品类别药药用用辅辅料料中药制剂生物制品166毒性毒性反毒性反应应是指是指药药物引起身体物引起身体较较重的功能紊乱或重的功能紊乱或组织组织病理病理变变化。

一般是由于病人的个体差异，化。

一般是由于病人的个体差异，病理状病理状态态或合用其它或合用其它药药物引起敏感性增加物引起敏感性增加而引起的。

那些而引起的。

那些药药理作用理作用较较强强，治，治疗剂疗剂量量与中毒与中毒剂剂量量较为较为接近的接近的药药物容易引起毒性物容易引起毒性反反应应。

此外，肝、。

此外，肝、肾肾功能不全者，老人、功能不全者，老人、儿童易儿童易发发生毒性反生毒性反应应。

少数人。

少数人对药对药物的作物的作用用过过于敏感，或者自身的肝、于敏感，或者自身的肝、肾肾功能等不功能等不正常，在常正常，在常规规治治疗剂疗剂量范量范围围就能出就能出现别现别人人过过量用量用药时药时才出才出现现的症状。

的症状。

167活性药药物活性是指物活性是指该药该药物治物治疗疗某种疾病某种疾病时时的的有效成分有效成分168致敏性致敏病人对某种药物的特殊反应。

药物或药物在体内的代谢产物作为抗原与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞而造成组织损伤或生理功能紊乱。

该反应仅发生于少数病人身上，和药物已知作用的性质无关，和剂量无线性关系，反应性质各不相同，不易预知，一般不发生于首次用药。

致敏性：

致敏性：

过过敏反敏反应应169溶）溶）溶解度溶解度溶解度易溶易溶大于等于大于等于10g难难溶（不溶（不小于小于0.01g可溶可溶大于等于大于等于1g小于小于10g微溶微溶大于等于大于等于0.01g小于小于1g170是否为活性微生物疫苗疫苗病毒病毒171性状粉末粉末固体制固体制剂剂液体制液体制剂剂172拟共线生产品种特性分析结论12可多可多产产品共品共线线：

拟拟共共线线生生产产品种特性相品种特性相似或相近似或相近不可多不可多产产品共品共线线：

拟拟共共线线生生产产品种特性品种特性具有特殊性具有特殊性173拟拟共共线线生生产产产产品的品的工工艺艺流程流程图图生生产过产过程中所用程中所用采用生物采用生物过过程程进进行生行生产产拟共线生产产品的工艺分析最最终灭终灭菌或非菌或非11554422最最终灭终灭菌菌33工艺分析拟拟共共线线生生产产产产品的品的工工艺说艺说明明物料的特性物料的特性174拟共线生产产品的工艺说明备备料和称量料和称量配制配制除菌除菌过滤过滤灌装灌装冻冻干干轧轧盖盖支持性程序：

支持性程序：

直接接触直接接触产产品容器的准品容器的准备备，灭灭菌和除菌和除热热原原胶塞的准胶塞的准备备已已灭灭菌菌设备设备和部件的和部件的储储存和存和转转运运工工艺储艺储罐和直接接触罐和直接接触产产品品设备设备的清的清洁洁和和灭灭菌菌175拟共线生产产品的工艺说明-备料和称重交叉污染应应注意配料注意配料间间内物料之内物料之间间存在的交叉存在的交叉污污染染问题问题。

对对多多产产品品车间车间而言，交叉而言，交叉污污染的染的风险则风险则来自于不同来自于不同产产品的平行配料品的平行配料导导致前一致前一批不同批不同产产品的残余物料品的残余物料传传到下一批。

到下一批。

这这种交叉种交叉污污染染应应通通过过合理的合理的设计设计来来预预防。

一些推荐的减少交叉防。

一些推荐的减少交叉污污染染风险风险的方的方法包括：

法包括：

空空调调系系统统的的设计应设计应可以可以处处理配料理配料过过程中出程中出现现的粉的粉尘尘，以防止其在配料区，以防止其在配料区之之间间的的传传播。

播。

制定不同批次制定不同批次间间的清的清洁洁制度，以降低批次制度，以降低批次间间交叉交叉污污染的染的风险风险。

176拟共线生产产品的工艺说明-配制交叉污染应应配制之前，配制之前，应应清洗操作容器及其清洗操作容器及其组组件以防止前批的配制残留造成的生物件以防止前批的配制残留造成的生物污污染。

染。

应检验应检验清洗的有效性。

清洗的有效性。

若后若后续续的配制是无菌生的配制是无菌生产产工工艺艺，则则所有工所有工艺设备应艺设备应按照按照经验证经验证的的灭灭菌周期菌周期进进行行灭灭菌。

菌。

应应考考虑虑空气空气洁净洁净度要求以及度要求以及预预防交叉防交叉污污染的措施。

染的措施。

177拟共线生产产品的工艺说明-除菌过滤交叉污染应应核核实实除菌除菌过滤过滤器的相容性，以保器的相容性，以保证滤证滤液不会溶出液不会溶出过滤过滤器器总总的化学物的化学物质质，也不会降解，也不会降解滤滤膜。

膜。

应应确保确保过滤过滤器或系器或系统组统组件既不吸附料液中的化学物件既不吸附料液中的化学物质质，也不，也不释释放放污污染物染物进进入料液从而改入料液从而改变变料液的料液的组组成。

成。

应应考考虑虑和和验证验证最不利操作条件（例如最大批量、最最不利操作条件（例如最大批量、最长过滤时间长过滤时间，最高，最高压压差或最大流速）差或最大流速）的影响。

的影响。

当除菌生当除菌生产产系系统统和排水管路相和排水管路相连时连时，应设应设置隔离装置（包括置隔离装置（包括阀门阀门和空气阻断装置）以将和空气阻断装置）以将倒灌引起的的系倒灌引起的的系统污统污染染风险风险降至最低。

降至最低。

178拟共线生产产品的工艺说明-灌装交叉污染灌装是关灌装是关键键操作，尤其是操作，尤其是对对于无菌于无菌药药品，品，为为了了进进一步降低被一步降低被污污染的可能性，染的可能性，应应尽可能尽可能的的缩缩小灌装和加塞的小灌装和加塞的间间隔隔时间时间。

在可能的情况下，灌装机在可能的情况下，灌装机应应位于位于RABS（限制（限制进进出隔离系出隔离系统统）或者隔离器中，）或者隔离器中，这样这样可可以将无菌操作以将无菌操作环环境下操作者与境下操作者与产产品、品、产产品接触表面、容器、胶塞的接触降低到最小。

品接触表面、容器、胶塞的接触降低到最小。

接触胶塞的表面接触胶塞的表面应应采用采用不采用采用不锈钢锈钢，接触面的，接触面的设计设计和表面抛光和表面抛光应应适当，以防止适当，以防止产产品、品、容器和胶塞的生物容器和胶塞的生物污污染。

染。

机器的机器的设计应设计应易于清易于清洁洁，没有，没有积积累化学或生物累化学或生物污污染的裂染的裂缝缝或死角的可能。

或死角的可能。

CIP/SIP的的应应用。

用。

179拟共线生产产品的工艺说明-冻干交叉污染进进料系料系统统分分为为手工手工进进料、半自料、半自动进动进料和全自料和全自动进动进料三种方式。

自料三种方式。

自动进动进料系料系统统为为首首选选的的进进料方式。

料方式。

可定期可定期对对腔体腔体进进行行彻彻底清底清洁洁。

可定期可定期对对腔体腔体进进行行彻彻底底灭灭菌。

菌。

每种每种产产品的品的冻冻干周期（干周期（产产品种品种类类，密度，共晶点，密度，共晶点，进进料的料的时间时间和