氯霉素的生产工艺.docx
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氯霉素的生产工艺
第六章氯霉素的生产工艺
教学目的:
⏹了解苯乙烯法和肉桂醇法生产氯霉素的工艺路线。
⏹了解对硝基苯乙酮法生产氯霉素过程中的“三废”治理及综合利用。
⏹理解对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理。
⏹掌握对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素。
教学重点:
⏹了解国内外制药工业的发展和现
⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理;
⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素
教学方法:
讲授、多媒体。
教学手段与工具:
采用多媒体形式,配之以必要的板书。
教学指导思想:
贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想,充分调动学生主动、生动学习的积极性。
教学内容:
第一节概述
一、化学结构式
二、药理作用
本品为广谱抗生素,临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。
对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。
三、发现
⏹1947年
⏹第一个采用全合成方法合成的抗生素
四、异构体
⏹苏式与赤式
含两个不对称碳的分子,若在Fischer投影式中,两个H在同一侧,称为赤式,在不同侧,称为苏式。
⏹差向异构体
含多个不对称碳原子的异构体,如果,只有一个不对称碳原子的构型不同,则这两个旋光异构体称为差向异构体。
如果构型不同的不对称碳原子在链端,称为端基差向异构体。
第二节合成路线及其选择
一、对硝基苯乙酮法
⏹沈家祥路线
⏹原料:
乙苯
⏹步骤:
硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化(缩合)、还原、拆分、二氯乙酰化
⏹优点
Ø起始原料价廉易得
Ø各步反应收率高、技术条件要求不高
Ø连续进行,不需分离中间体,简化了操作
⏹缺点
Ø第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯
Ø硝化和氧化两部的安全操作要求高,产生的硝基化合物毒性较大。
Ø存在劳动防护和三废治理问题
二、苯乙烯法
1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺
⏹步骤
氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化
⏹优点
Ø苯乙烯价廉易得
Ø合成路线较简单,且各步收率高
Ø连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全
⏹缺点——胺化收率不理想
2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应
⏹Prins反应:
烯烃与醛(甲醛)在酸催化下生成1,3-丙二醇及其衍生物
⏹优点
Ø合成路线短
Ø前4部的中间体均为液体,节省分离、干燥和运输设备
Ø有利于实现连续化和自动化
⏹缺点
Ø需要高温(250℃)
Ø需要高压(10MPa)
Ø需要高真空下减压蒸馏
三、肉桂醇法
⏹原料:
苯甲醛
⏹步骤:
缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化
⏹优点:
Ø最后引入硝基,对位体的收率高达83%
Ø乙苯和苯乙稀的来源不成问题
Ø肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍
Ø前两种适合国内生产
⏹缺点:
硝化反应需在低温下进行。
第三节生产工艺及其过程
一、对硝基乙苯的制备(硝化)
1、工艺原理
⏹产物有:
邻位、对位和间位硝基乙苯,二硝基乙苯
⏹注意事项:
Ø硝酸用量不宜过多,硫酸的脱水值(DVS)不能过高,控制在2.56。
ØDVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后,废硫酸中硫酸和水的计算质量比。
Ø需要良好的搅拌及冷却设备
2、工艺过程
⏹配料比:
乙苯:
硝酸:
硫酸:
水=1:
0.618:
1.219:
0.108
⏹混酸的配制:
注意加料顺序、控制温度、酸配比
⏹反应
Ø硝化罐——旋浆式搅拌
Ø先加乙苯,后滴加混酸。
Ø控制温度
Ø反应1h
⏹后处理
Ø分层
Ø水洗残留酸,碱洗酚类、水洗残留碱
⏹蒸馏:
减压正出乙苯和水
⏹分馏
Ø减压分馏——顶部馏出邻硝基乙苯
Ø塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯
3、反应条件及影响因素
⏹温度对反应的影响
放热反应,温度过高会导致副产物生成,如邻位、二硝基化合物、酚等,甚至爆炸;处理方法
Ø搅拌
Ø有效冷却
⏹配料比对反应的影响:
硝酸的用量不宜过多,避免产生二硝基乙苯
⏹乙苯质量对反应的影响
Ø乙苯含量要高于95%
Ø外观、水分等指标要符合质量标准
⏹安全问题
Ø防爆、防腐蚀
Ø配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却
Ø蒸馏完毕,不得在高温下解除真空放入空气,以免热的残渣(含多硝基化合物)氧化爆炸
二、对硝基苯乙酮的制备
1、工艺原理
⏹副反应
⏹游离基反应
Ø链的引发
Ø连的增长
Ø链的终止
2、工艺过程
⏹配料比:
对硝基乙苯:
空气:
硬脂酸钴:
醋酸锰=1:
适量:
5.33×10-5:
5.33×10-5
⏹加料
⏹通空气、搅拌
⏹定期化验反应液中的含酮量与含酸量
⏹反应终点:
当含酮量由最高峰开始下降
⏹稍冷、卸料
⏹80-90℃下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8
⏹冷却至室温,冷冻至-3℃结晶过滤
⏹溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至5℃,过滤
⏹洗涤、干燥
⏹得对硝基苯乙酮:
熔点78-80℃、含量96%以上、收率57-58.7%
⏹滤液酸化回收对硝基苯甲酸
3、反应条件及影响因素
(1)催化剂的作用
Ø硬脂酸钴具有催化性能好,选择性高,产物对硝基苯乙酮含量高,副产物含量低
Ø催化剂用量少、反应温度低、反应速度快、周期短、反应平稳易控制,产区的质量提高
(2)反应温度:
反应维持在既不过分激烈又均匀出水的程度
(3)反应压力
Ø反应分子数减少的反应,加压对反应有利
Ø0.5MPa。
大于0.5MPa对提高产物含量不显著
(4)抑制物:
苯胺、酚类、铁盐
注意事项:
硬脂酸质轻,为防止投料飞扬损失,预先将其与等量的对硝基乙苯拌和,然后加入反应塔
三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备
1、工艺原理
⏹副反应
⏹第2步副反应对生产有利
⏹离子型反应
⏹加成、消除
⏹存在一段诱导期
2、工艺过程
⏹配料比:
对硝基苯乙酮:
溴:
氯苯=1:
0.96:
9.53
⏹加氯苯和对硝基苯乙酮,溶酮约30min
⏹加少量溴,诱导
⏹开真空加溴1-1.5h内加完
⏹继续反应1h
⏹排溴化氢2h
⏹静置0.5h、待成盐反应
3、反应条件及影响因素
(1)水分的影响:
水分对反应不利(延长诱导甚至不反应)。
水分控制在0.2%以内
(2)金属的影响:
金属离子存在能引起芳香环的溴代反应。
(3)对硝基苯乙酮质量的影响
⏹若不合格,会造成溴化物残渣过多,收率低,甚至影响下一步的成盐反应
⏹控制指标:
熔点、水分、含酸量、外观等
4、注意事项
⏹溶酮、调温时严禁使用蒸气
⏹釜内无母液时,不得先投对硝基苯乙酮和溴
⏹如遇诱导困难,可采取静置、适当增加诱导溴量、提高温度至36℃左右,加入适量的已反应的溴化液或溴化残渣、分离水分等措施。
⏹避免混入金属杂质
四、对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备
1、工艺原理
2、工艺过程
⏹配料比:
溴化物:
六次甲基四胺(乌托品)=1:
0.86
⏹步骤
Ø投料——成盐母液、六次甲基四胺
Ø冷盐水冷却至5-15℃
Ø抽入溴化液
Ø33-38℃反应1h
Ø反应毕测终点
Ø冰盐水冷冻至18-20℃
Ø送下一步反应岗位
⏹反应终点测定
3、反应条件及影响因素
(1)水和酸对成盐反应的影响:
水和酸的存在能使乌托品分解成甲醛
(2)温度影响:
成盐反应的最高温度不得超过40℃
4、注意事项
⏹溴化液pH及溴化氢含量必须合格,残渣分净,洗液归入本批
⏹成盐反应的最高温度不得超过40℃
⏹本反应忌水忌酸
五、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备
1、工艺原理
⏹盐酸浓度越大,反应越易生成伯胺,且反应速率也较快
⏹水解后,HCl应保持在2%左右
⏹当HCl<1.7%,有游离氨基物产生,发生双分子缩合,被空气氧化为紫红色吡嗪化合物,所以水解物不能由对硝基-α-溴代苯乙酮用氨解方法制取。
⏹乙醇的作用:
与甲醛缩合生产不溶于水的缩醛
2、工艺过程
⏹配料比成盐物:
盐酸:
乙醇=1:
2.44:
3.12
⏹步骤
Ø加盐酸,降温至7-9℃
Ø搅拌、压入成盐物
Ø12-18℃进行结晶分层
Ø静置分出氯苯母液(洗涤脱水后套用)
Ø加乙醇,控温32-34℃反应5h
Ø3h后测酸含量,酸度控制在2.5-3.5%
Ø反应毕,降温至28℃,停止搅拌
Ø静置,分离酸性母液
Ø加入40-50℃的温水搅拌得缩醛
Ø抽出缩醛,于33-36℃保温反应0.5h
Ø冷至-3℃,离心分离
3、反应条件及影响因素
酸度和用量的影响:
强酸下反应
4、注意事项
(1)盐酸量与反应酸度应严格控制,如遇成盐岗位补加乌托品,应按1:
1补加盐酸
(2)若反应中母液的量少,可采取加盐盐析的办法或增加洗涤次数
(3)水解物中铵盐、盐酸、缩醛等含量过多会直接影响下步乙酰化
六、对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制备
1、工艺原理
⏹硝基的存在降低了氨基的反应活性,采用强酰化剂醋酸酐
⏹先将水、醋酸酐与氨基物盐酸盐混悬,在逐渐加入醋酸钠,防止双分子缩合反应
2、工艺过程
⏹配料比:
水解物:
醋酸酐:
醋酸钠=1:
1.08:
3.8
⏹步骤
Ø加母液冷至0-3℃,加入水解物
Ø搅拌,加入醋酐
Ø在30min内,先慢后快地加入38-40%的醋酸钠溶液
Ø在18-22℃反应1h,测反应终点。
Ø冷却至10-13℃,析出晶体,过滤,常温水洗
Ø在10℃下用1-1.5%碳酸氢钠洗结晶液pH为7
Ø10℃以下的清水冲洗至pH=7
Ø甩干称重交缩合岗位。
滤液回收醋酸钠
⏹终点测定
3、反应条件及影响因素
(1)pH
⏹pH过低,反应物会进一步缩合
⏹pH过高,氨基酮和乙酰化物都会发生双分子缩合
(2)加料次序和加乙酸钠的速度
⏹加乙酸酐和乙酸钠的次序不能颠倒
⏹严格控制加醋酸钠的速度
4、注意事项
⏹先加醋酸酐,再加醋酸钠
⏹水解物打浆时,pH必须调至4-5,严格控制加醋酸钠的速度
⏹乙酰化物中和后的酸碱度将影响下步缩合反应碱的用量及pH值,因此必须保证乙酰化物为中性,且不应混有水解物。
⏹乙酰化物应避光贮存
七对硝基-α-乙酰氨基-β-苯丙酮的制备
1、工艺原理
⏹碱催化
⏹乙酰化物的α-氢以质子形式脱去,生成碳负离子
⏹若碱性太强则脱去两个氢,生成双缩合物
⏹副反应
⏹pH过低,不反应
⏹保持弱碱性pH7.5-8
⏹缩合产物是DL-外消旋体
2、工艺过程
⏹配料比乙酰化物:
甲醛:
甲醇=1:
0.51:
1.25
⏹步骤:
Ø加入甲醇、甲醛,搅拌,温水调至28-33℃
Ø加入事先调成糊状的pH为7的乙酰化物
Ø加适量碳酸氢钠调pH7.6-7.8
Ø升至30℃时计时,40min内升至42-45℃(<48℃)
Ø取样观察晶型:
针状消失,只有长方柱状(终点)
Ø降温、过滤、低温水洗涤、干燥
3、反应条件及影响因素
(1)酸碱度对反应的影响
⏹pH过低,不反应
⏹pH过高,生成双缩合物
(2)温度的影响
⏹过高,甲醛挥发
⏹过低,甲醛聚合
(3)甲醛含量的影响
⏹含量直接影响反应。
36%以上的甲醛为无色透明液体
⏹若有混浊,表示有聚醛存在
4、注意事项
⏹控制pH7.5-8。
调pH要迅速,准确
⏹反应温度自然上升,终点温度不得低于38℃
⏹若甲醛出现混浊,必须回流解聚,方能使用
⏹测反应终点不到时,应酌情补加甲醛
以上由对硝基苯乙酮的溴化反应开始,到成盐、水解、乙酰化、缩合为止,这5步无需分离出中间体,可连续地“一勺烩”完成,收率为84-85.5%
八DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备
1、工艺原理
⏹异丙醇铝/异丙醇选择性高、不还原硝基
⏹主要副产物
2、工艺过程
配料比:
缩合物:
铝片:
异丙醇铝:
三氯化铝:
盐酸:
水:
10%NaOH=1:
0.23:
3.62:
0.19:
4.76:
1.26:
适量
(1)异丙醇铝的制备
⏹加洁净干燥的铝片
⏹加三氯化铝、和异丙醇
⏹加热回流,2h后温度升至130℃左右
⏹停止加热、自然升温,加入余下的异丙醇
⏹继续回流至铝片全部作用,无氢气产生。
⏹所制溶液压入还原反应罐
(2)还原反应
⏹异丙醇铝/异丙醇溶液冷却至35-37℃
⏹搅拌15分钟左右,加三氯化铝
⏹维持温度44-46℃反应1h
⏹使部分异丙醇铝转变为氯代异丙醇铝
⏹将缩合物抽入反应罐
⏹60-62℃反应4h
(3)水解
⏹将反应液压至盛有水和少量盐酸的水解罐中
⏹搅拌,热水调温至70-73℃,保温0.5h
⏹减压蒸出含水异丙醇
⏹稍冷,加入上批的“亚胺物”和浓盐酸
⏹升温至76-80℃,反应1h
⏹同时减压回收异丙醇
⏹冷至3℃,保温10h左右,结晶
⏹过滤,母液回收铝盐
(4)中和
⏹将“氨基醇”盐酸盐加少量母液溶解
⏹分离除去液面的红棕色油状物
⏹加碱液中和至pH7.6-7.8,析出氢氧化铝
⏹活性炭50℃脱色,过滤
⏹滤液用碱中和至pH9.5-10
⏹冰盐水冷冻至3℃左右,析出混旋氨基物
⏹母液可以套用来溶解“氨基物”盐酸盐
还原、水解、中和三步收率为86%
(5)回收
⏹将母液和洗液送至回收釜,调温35-40℃,pH9.5-10
⏹滴加苯甲醛、反应1h过滤得白色亚胺物
⏹将水、30%盐酸、亚胺物一次投入水解釜
⏹搅拌升温至90℃,保温反应6h
⏹同时减压回收苯甲醛
⏹降温至40-45℃,冰盐水冷至3℃,10h,过滤
⏹得氨基物盐酸盐
3、反应条件和影响因素
(1)水分对反应的影响
⏹制备异丙醇铝时,水分能引起异丙醇铝的水解
⏹不利于还原反应
(2)异丙醇用量对反应的影响
⏹还原反应是可逆反应,异丙醇过量有利于正反应
⏹起溶剂作用
4、注意事项
⏹异丙醇铝必须新鲜配制,否则影响收率。
⏹三氯化铝吸水性极强,放热剧烈,严禁一次倒入釜内,造成喷料伤人。
⏹异丙醇铝制备和还原反应必须无水条件(0.2%以下)
⏹异丙醇铝制备和还原反应必须控制温度,温度过高会使反应剧烈,产生大量氢气,易引起爆炸着火。
⏹异丙醇铝/异丙醇溶液静置前必须保持正常回流,温度不低于80℃,静置后抽料温度不低于70℃
九D-(-)-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇制备
1、工艺原理
(1)利用形成非对映体的拆分法
⏹优点:
纯度高,操作方便,易于控制
⏹缺点:
成本高
(2)诱导结晶法
⏹条件
Ø必须是消旋混合物
Ø消旋体的溶解度必须大于任一单旋体的溶解度
⏹特点
Ø原材料消耗少、设备简单
Ø拆分收率较高,成本低廉
⏹缺点
Ø光学纯度较低
Ø工艺条件控制麻烦
2、工艺过程——诱导法
⏹配料:
DL-氨基物:
L-氨基物:
36%盐酸=1:
0.14:
0.45
⏹步骤
Ø在稀盐酸中加入DL-氨基物和L-氨基物
Ø升温至60℃溶解完全
Ø活性炭脱色过滤
Ø降温至35℃,析出L-氨基物,过滤
Ø重复操作
Ø母液循环套用
Ø粗制D-氨基物,酸碱处理、脱色精制
Ø在pH9.5-10析出精制品,甩滤、洗涤、干燥
Ø收率:
94.5%-95%
3、反应条件的影响
(1)拆分母液配制对拆分的影响
要选用含量高,结晶好、色泽好的氨基物盐酸盐或混旋氨基物、右旋氨基物
(2)连续拆分次数对拆分的影响
连续拆分60-80次脱色一次并调整配比
4、注意事项
⏹拆分时真空度必须保持在0.07MPa以上,蒸汽压保持在0.05MPa以上,内温不得高于68℃,低温水应保持在10-18℃之间,总体积控制在1600-1660L之间。
⏹氨基物不稳定,遇空气易氧化,故不能混入金属杂质。
十、氯霉素的制备
⏹工艺原理
⏹二氯乙酰化
⏹辅助反应
⏹副反应
2、工艺过程
⏹配料比:
精制D-氨基物:
二氯乙酸甲酯:
甲醇=1:
0.75:
1.61
⏹步骤
Ø二氯乙酸甲酯的制备
搅拌下,加甲醇、碳酸钠、氰化钠
升温至65℃,回流30min,控温60-75℃
在0.5h内加完三氯乙醛,反应0.5h
加水稀释溶解未反应的盐,分出酯层
减压蒸馏,蒸出二氯乙酸甲酯
用10%碳酸钠、水洗涤,用氯化钙干燥
Ø成品母液的升膜回收
送入高位槽,预热
在真空度0.06MPa以上,蒸汽压0.15-0.2MPa下,以流速600-650L/h进入升膜浓缩器进行减压升膜浓缩
3-4h后,冷至5℃,过滤,滤液回收亚胺物
Ø浓缩滤液回收亚胺物(同第八步)
Ø成品盐酸盐制取左旋氨基物
活性炭脱色15min,加碱中和至pH7.2-7.5
再脱色15min,压滤,滤液二次中和至pH9.0-9.5
过滤,冲洗,甩干,干燥
得左旋氨基物
收率:
65.5-66.8%
3、反应条件及影响因素
(1)水分对反应的影响
有水存在时,二氯乙酸甲酯会水解,则二氯乙酸会与氨基物成盐,影响反应进行
(2)配比对反应的影响
⏹二氯乙酸甲酯要适当过量,保证反应完全
⏹甲醇适当。
Ø太少影响产品质量
Ø太多影响产品收率
4、注意事项
⏹氰化钠是剧毒品,使用时必须遵守操作规程,由专人保管,投料时由专人审核。
皮面与无机酸类接触,投料后工具要清洗干净,空桶须用硫酸亚铁处理
⏹制备二氯乙酸甲酯过程中,洗涤酯的水必须经过硫酸亚铁处理后才能排入下水道
⏹浓缩滤液回收亚胺物的过程,应控制加醛的时间、温度和回流状况
⏹二氯乙酰化反应应在无水条件下进行,水的存在可以导致副反应发生。