肝宝胶囊治疗非酒精性脂肪性肝病的概要.docx

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肝宝胶囊治疗非酒精性脂肪性肝病的概要

肝宝胶囊治疗非酒精性脂肪性肝病的

理论与临床研究

专业：

中医临床基础

研究生：

苏贻州

导师：

潘晨教授

背景：

非酒精性脂肪肝（NAFL），又称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是发病率和复发率均较高的常见病，其确切的病因和发病机制仍不完全明了。

中医治疗NAFLD具有

一定的优势，但临床尚缺乏理想的中药制剂，故探索治疗NAFLD勺有效药物具有重要意

义。

目的：

我们在前期的临床及实验研究表明，肝宝胶囊对脂肪肝有较好的治疗作用，

为进一步探讨脂肪肝的形成机制及肝宝胶囊治疗作用途径，从而为该药临床应用提供较

好的理论及实验依据。

方法：

选用60只健康雄性SD大鼠，随机分为六组：

正常组，模型组，东宝肝泰对照治疗组，肝宝胶囊低、中、高剂量治疗组。

除正常组外，其余各组大鼠用含有高脂、高胆固醇、高蛋黄粉、高胆酸钠的饲料喂养。

同时予药物干预，肝宝胶囊小、中、高剂量治疗组分别以5g/kg体重、10g/kg体重、20g/kg体重灌胃，东宝肝泰治疗组以0.54g/kg体重灌胃，模型组与正常组用0.9%的生理盐水按1ml/100g体重灌胃。

各组大鼠均日灌胃一次，连续用药8周。

腹腔麻醉、腹主动脉采血，检测血清肝功能（ALTAST、甘油三脂（TG、总胆固醇（TC、、高密度脂蛋白（HDL-C、游离脂肪酸（FFA、、空腹血糖（FBG、空腹胰岛素（FINS）、肿瘤坏死因子（TNF-a）、瘦素（LEF）;肝组织匀浆丙二醛（MDA、过氧化物歧化酶（SOD、游离脂肪酸（FFA）等指标的变化；即刻剖腹取肝脏，测量肝湿重，计算肝指数，然后取肝脏标本做光镜观察肝脏结构。

结果：

肝宝胶囊能显著改善大鼠肝脏组织的脂肪变性，降低异常升高的血清ALT

AST降低脂肪细胞因子（FFATNF-a、LEP等）的高表达、减轻胰岛素抵抗，抑制MDA的产生、提高SOD勺活性以及调节脂代谢紊乱，肝宝胶囊高剂量组对上述指标的改善优于东宝肝泰对照组。

结论：

脾失健运、痰浊内生、肝经湿热、气滞血瘀是NAFLD勺基本病机，化痰、健脾、清肝、活血是治疗NAFLD勺基本治法。

其机理可能与降低脂肪细胞因子（FFATNF-a、LEP的表达、减轻胰岛素抵抗、改善肝功能、抑制MDA的产生、提高SOD勺活性

以及调节脂代谢紊乱有关。

该方配伍合理，是治疗脂肪肝的有效中成药。

主题词:

抗脂肝药/药理学

脂肪酸类/血液

ExperimentalStudyoncurativeEffectandMechanismofCapsuleGanbaoonNonalcoholicfattyliverDiseaseinRat

Major:

Basic-ClinictheoryofTCM

PostgraduateSuYiZhou

Tutor：

Prof.PanChen

ABSTRACT

Background:

NonalcoholicFattyLiver（NAFL）,i.e.NonalcoholicFattyLiverDisease（NAFLD）.isadiseaseofhighincidenceandrecidivation,up-to-date,itispathogenyandpathologystilldimness.TraditionChineseMedicine（TCM）havesomepredominanceoncureNAFLD,butitisshortofidealTCMpreparationinclinic,so,itisimportantotexploreavailabilitymedicamentontherapyofNAFLD.

Objective:

Theresultofprophaseclinicandexperimentshow,CapsuleGanbao（GB）haspreferablycurativeeffectonNAFLD,formoreprobeintothemechanismofNAFLDandtheherapyofNAFLD,accordingly,itcanofferpreferablytheoreticsandexperimentationthereunderforclinic.

Methods:

SixtySDratswererandomlydividedintosixgroups:

normalgroup,dongbaogantai（DB）group,modelgroup,GBlowestgroup,GBmoderategroupandGBmaximgroup.Ratsofnormalgroupweregivencommonforage;theremnantratswerefedhighfatdiet,onthefourteenthdayaftermoldmaking,GBlowest,moderateandmaximgroupswerebegantobeadministedrespectivelyatdoseof5g/kg10g/kg,20g/kgofGBmixture,DBgroupwasgivenatdoseof0.54g/kgofDBmixture.Aftertwenty-eighthdays,collectedblood5mlfrombellymostlyartery,separateserum.ThelevelsofCholesterol（TC）,thetriglycerid（TG）,Freefattyacid（FFA）,thehighdensitylipoprotein

cholesterol（HDL-C）,fastingbloodsugar（FBS）,insulin（INS）,insulinsensitivityindex（ISI）,tumornecrosisfactoraOTNeptin（LP）,superoxidedisutase（SOD）andmalondiadehyde

（MDA）weremeasured,immediatelypaunchratliver,measuretheweightofliver,calculateliverindex,andinvestigatedtheissueofliverthroughmicroscopeofoptical.

seffect

Result:

GBcanameliorateremarkablyfattydenaturalizationofratliver,decreasethehoistsingularlyindexofALTandAST,decreasehighexpressionfattycellfactor（FFATNF-a、LP）,alleviateinsulinresist（IR）,restrainthecomeintobeingofMDA,increasetheactiveofSOD,andregulatetheturbuleneeoffattymetabolizability.GBmaximgroup'

thanDBgroup.

Conclusion：

nsuffeiencyoftheSpleen,RetentionofPhlegm-dampnessinthe

Spleen,DampnessandheatintheLiverChannel,andtheStanancyofbothBloodandQiisthebasicpathologymechanism.lntreating,thephlegm-dampnessshouldberemoved,thespleenshouldbeinvigorated,thepathogenicoflivershouldbeclearedaway,andthebloodcirculationshouldbepromoted」t'smechanismpossiblyhassomethingwithreduceexpressionoffattycellfactor（FFA、TNF-a、LP）,alleviateinsulinresist（IR）,improveliverfunction,restrainthe

非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver,NAFL）,又称非酒精性脂肪性肝病

（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD，是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪

变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征⑴。

疾病谱随病程的进展表现不一，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）、脂肪性肝纤维化和脂

肪性肝硬变。

一方面，轻度的NAFLC病变呈良性经过，极少并发肝硬化；另一方面，中、重度NAFLM进展为肝硬化。

文献报道［2］，15〜50%NAFLD患者有纤维化，7%-25%t肝硬化，5〜10年的存活率分别为67唏口59%近年来，其发病率仍在上升，且发病年龄越来越小，在某些地区已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病⑶。

目前，NAFLD已成为消

化、遗传、营养、内分泌、心血管等学科共同关注的问题，其不仅可导致肝病相关疾病和死亡，而且与动脉粥样硬化性心脑血管事件密切相关。

因此，脂肪肝的有效防治对于阻止慢性肝病的进展并改善起预后具有十分重要的意义。

现代医学认为NAFLD是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪性病变。

在脂肪肝发病的

三大病因肥胖、糖尿病及酒精中毒中，肥胖是最主要的原因之一，肥胖者的脂肪肝发病率约50%目前对于其发病机理尚不明确，多数学者认为Da『］等提出的二次打击学说似可以解释NAFLD勺发病机制。

对于NAFLD勺治疗，多数学者认为重点在于祛除病因，治疗原发病，调整饮食，合理运动及药物治疗等。

根据脂肪肝发生发展的不同阶段，相关的发病机制，以及突出的临床表现和异常的实验室结果，酌情进行药物选择。

“二次打

击学说”被认为是统一发病机制学说，认为胰岛素抵抗（insulinresistance,IR、游离脂肪酸（freefattyacid,FFA）增加引发的糖脂代谢紊乱是脂肪肝形成的第一次打击，改善IR、

糖脂代谢异常，可以阻止肝细胞从脂肪变性向NASH发展，故胰岛素增敏剂及降血脂药

物有望成为治疗脂肪肝的药物，但胰岛素增敏剂其疗效及安全性有待于进一步验证，降血脂药物可加重肝脏脂质代谢的负荷，损害肝脏功能，且存在停药后反弹等问题，在治疗脂肪肝中的作用和地位尚有争议；氧应激/脂质过氧化是脂肪肝病程进展中的第二次打击，是由脂肪变性发展为脂肪性肝炎的转折点，但抑制或减少氧自由基的产生，对抗脂质过氧化的损伤，以及通过不同途径清除体内氧自由基，防止自由基对机体造成损害，仍处于实验研究阶段；肠源性内毒素血症与脂肪肝的病程进展密切相关，但微生态制剂在实际应用中毒副作用问题有待解决。

祖国医学虽对NAFLD勺认识起步较晚，但在NAFLD勺治疗方面已取得了较大的进展，从过去的单味药筛选，到近年来对中药复方作用机制的研究，结果显示中药复方在保肝、利胆，改善血液循环，降脂、抗脂质过氧化，清除自由基及抗肝纤维化具有巨大的潜力[5]。

而且中药具有安全有效、毒副作用小等优点，对防治脂肪肝有良好的应用前景。

肝宝胶囊是导师潘晨教授根据祖国医学理论精髓，结合现代药理学研究及多年临床实践研制的一种纯中药制剂，由青果、虎杖、谷芽、麦芽、莱菔子等药物组成，全方具有除湿化痰、行气活血、清热解毒、健脾消食之功。

我们前期临床研究⑹表明：

肝宝胶

囊对脂肪性肝炎和慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者有很好的疗效，尤其在改善症状、体症、

肝功能、血脂及B超检测结果方面，同时在前期动物试验⑺中也证实了肝宝胶囊对高脂血症性脂肪肝大鼠具有较好的治疗效果，但其机理尚未完全阐明。

本实验通过采用高脂饮食造成复合型的NAFLD动物模型，观察肝宝胶囊对大鼠丙氨

酸氨基转移酶（alanineaminotransferseALT），天冬氨酸转移酶（aspartateaminotransferseAST）,甘油三脂（triglyceride,TG）,胆固醇（totalcholesterol,TC），FFA,高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL-C）,丙二醛（malondialdehydeMDA）超氧化物歧化酶（superoxidedismutaseSOD）,空腹血糖（fastingbloodsugar,），空腹胰岛素（fastinginsulin,FINS），胰岛素敏感指数（insulinsensitivityindex,ISI），肿瘤坏死因子-a（tumornecrosisfactor-a,TNF-a），瘦素（Leptin,LEP）及肝指数等指标的影响。

探讨肝宝胶囊治疗脂肪肝的可能机制，为开发一种安全、有效的抗脂肪肝新药打下坚实的理论基础。

第一部分理论研究

祖国医学中无“非酒精性脂肪肝”的病名，根据其发病特点、临床表现，一般把其归属于“肥气”、“痰浊”、“湿阻”、“胁痛”、“积聚”等病的范畴。

大多数学者认为本病主要涉及肝、脾二脏，以肝为主；病理产物为痰、浊、瘀、湿。

多因酒食不节，或感受湿邪，或嗜食肥甘等而致肝失硫泄，脾失健运，湿热内蕴，痰浊内生，气机郁滞，血脉瘀阻，湿、痰、瘀、浊互相搏结而形成。

1.饮食不节、劳逸失度是本病基本病因

中医学认为血脂亦为水谷所化生的精微物质，其吸收、输布以及在体内的代谢依赖于脏腑的协同作用，其中肝、脾的作用尤为重要。

肝为刚脏，藏血，主疏泄，其性升发,

苦郁滞，生机勃然为其常；脾主运化、升清，喜燥而恶湿。

若饮食不节，脾失健运，留而为滞，浊邪从中生，郁于肝中，则成其疾。

1.1饮食不节

随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，长期进食较多肥厚油腻之品，或过食动物内脏、海鲜、甜食等。

肥甘厚味食之太过，必伤脾胃，肥能生热，甘能壅中，肥性粘腻阻滞，甘性偏缓，过食肥甘则阻碍胃肠功能，脾胃气机失常，升降失司，中焦阻滞,水停湿聚，湿久化热，湿久痰生。

厚味肥甘入胃肠，中阳不运，脂质浸淫脉道，血脉不利，气机失畅，气滞血瘀，肝主藏血，受之尤重。

现代医学研究表明，肝脏是脂肪代谢的重要器官，在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程中起着重要作用。

当肝中合成甘油三脂的速度超过了合成极低密度脂蛋白并泌入血液的速度时，便出现肝中甘油

三脂堆积，形成脂肪肝。

⑹

1.2劳逸失度

由于不良的生活方式，久坐少动，运动不足，使气血运行不畅，日久引起脾胃功

能减弱，正气日虚。

王孟英说：

“过逸则脾滞，脾气因滞而少健运，则饮停聚湿也。

”说

明过度安逸则脾失健运，津停痰成，壅滞气血，阻于肝脉则肝气不舒、肝血瘀滞。

陆九芷认为本病“须用行气健脾，导滞理气之法。

”或者因生活工作节奏过快、劳神过度，使人体脏腑功能受损，久则及肾，耗损肾中精气，未老先衰，加速肾虚改变，肾虚及脾,终成痰浊瘀血。

现代研究也认为，多坐少动的生活方式与本病的发生有关。

[9]

2.脾失健运、痰浊内生、肝经湿热、气滞血瘀是其基本病机

各种原因使脾失健运，不能运化津液，水湿停聚成痰，湿热内蕴，痰湿互结，流注血脉使体内血脂升高，肝主藏血，脂质积聚于肝，瘀血阻滞而最终形成湿痰疾阻互结，痹阻肝脏脉络而形成脂肪肝。

痰饮的输布虽与肺、脾、肾和三焦均有关，但脾失健运是主因，因为脾为生痰之源。

《素问•经脉别论篇》曰：

“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱”，故脾的运化功能正常，则机体的消化吸收功能才能健全；反之，脾失健运，“游溢精气”、“散精”功能失常，贝U会导致痰、湿等病理产物的产生。

《证治准绳》曰：

“脾虚不分清浊，停留津液而痰生。

”《素问•至真要大论》云“诸湿肿满，皆属于脾”，是脾虚生湿，脾为生痰之源的发生机理的精要概括。

正如李东垣在《脾胃论•脾胃盛衰论》中说：

“百病皆由脾胃衰而生也”。

明・王肯堂在《杂病论治准绳》中有“夫人饮食起居一失其宜，皆能使血淤滞不行，故百病由污血者多”。

污血乃不洁之血，为饮食水谷之浊气，水谷不化之痰湿，淤滞不通与血结于脉中而成。

故血瘀也与脾的运化功能息息相关。

痰湿可导致肝郁气滞，亦可导致瘀血的产生。

《血症论》曰：

“肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉通畅。

”反之，则可导致血瘀，痰、湿、瘀等病理产物又影响肝木之疏泄功能。

木旺乘土，肝木犯脾胃，又影响脾胃的运化功能。

《素问•保命全形论》说“土得木而达”；《血症论》也说：

“木之性主于疏泄，食气入胃，全乃肝木之气以疏泄之，而水谷乃化；肝之清阳不升，则不能渗泄水谷，渗泄中满之症，在所难免”。

故把脂肪肝的病变主要归属于肝脾两脏，肝责之实，肝气郁而致疏泄失常，脾责之虚，脾气虚而致脾运失健。

3.化痰、健脾、清肝、活血是其基本治法

3.1治病求本，当化痰健脾

脾主运化，具有把水谷（饮食物）化为精微，并将其输送至全身的生理功能。

故《素问?

灵兰密典论》曰：

“脾胃者，仓凛之官，五味出焉。

”NAFLD患者由于长期进食较多肥厚油腻之品，或过食动物内脏、海鲜、甜食等，加之安逸少劳，但脾的“运化”、“散

精”能力又有一定限度的，从而大量水谷滞留于脾，蕴湿酿痰，湿热丛生，困阻脾胃，进一步损伤其功能，形成恶性循环。

肝病以脾胃受害为多，《金匮要略》曰：

“见肝之病，知肝传脾”，金元四大家之一李东垣精辟地指出：

“脾胃之元气既伤，而元气亦不能充，而诸病之由所生也。

”[10]在临床上，NAFLD患者也常见到乏力、纳差、腹胀、便溏，舌淡苔厚、脉沉滑等脾气虚的症状。

李氏在《脾胃论》中不仅强调了元气是健康之本，而且指明了脾胃是元气之根，元气至上、脾胃为本、土生万物地观点作为其学术精华和核心，在NAFLD勺立方用药上

有其现实意义。

脾胃为后天之本，气血生化之源，脾失健运日久则化源不足而气血两虚，

导致脂质滞留不去，积聚于肝而成本病，故健脾益气应为治疗重点，《金匮要略》也强

调“实脾，则肝自愈”。

导师潘晨教授通过长期的临床观察认为化痰健脾在NAFLD勺治疗上具有重要的意

义：

其一，脾为至阴，痰湿亦为阴邪，同气相求，故痰湿常先困脾，通过化痰健脾，可使痰湿得除，脾气重振，运化复常，肝脂得消；其二，脾胃为“后天之本”，气血生化

之源，通过化痰健脾，可使脾胃气化功能旺盛，以助祛邪；其三，脾主运化水液，通过化痰健脾，可使脾气健旺，水液运行通畅。

3.2肝脂难祛，当清热利湿

祖国医学认为，过食肥腻则生热，过饮甘甜则生湿，湿热之邪由此而生。

日本学者相关研究发现，随着生活水平的提高，即使是老年人，湿热体质也较阳虚体质更为多见［11］。

国内学者邓银泉等［12］对252脂肪肝进行辨证分型，结果发现脾虚湿痰和湿热内蕴者最多，分别为36.90%和30.95%。

湿热交结，“如油入面”，难以速祛。

“徒清热则湿不退”，且大量应用苦寒清热解毒药，常易使脾胃更伤；“徒祛湿则热亦炽”，且过分利湿常可导致阴伤。

导师认为，此时应投以清热利湿兼凉血解毒之品，使得毒热从血分清除，湿浊从小便利出，从而有利于疾病地恢复。

3.3病久不愈，当活血化瘀

瘀血内阻是NAFLD勺重要病机之一，活血化瘀法应贯穿整个疾病治疗的全过程。

周学海在《读医随笔？

虚实补泻论》曰：

“病久气血推行不利，血络之中，必有瘀凝，故致病气缠绵不去，必疏其络而病气可尽也。

［13］”可见，活血化瘀法对血瘀证治疗的重要性。

肝之用，主疏泄、主藏血，“人卧而血归于肝”。

导师认为在NAFLD勺发病过程中，由于大量的脂质通过脉道源源不断地输入肝脏，超过其疏泄能力，久之淤阻于肝内，形成胶结状态，阻滞气机，使得肝失疏泄，从而出现一系列地临床症状。

故疏肝理气仅治其标，而施以活血化瘀才是求本之道。

因此，坚持活血化瘀，使得肝之血脉通利，气血流畅，有利于驱邪外出，促进机体的恢复，阻止疾病的发展，具有重要的意义。

2、肝宝胶囊方药分析

2.1方药组成

肝宝胶囊是福州市传染病院临床应用多年的有效方剂，该方由青果、虎杖、谷芽、麦芽、莱菔子等中药组成。

由福州市传染病医院制剂室主任药师负责制药工艺、质量监控。

2.2组方依据

脂肪肝病位在肝，病理关键是脾失健运，湿热夹瘀，滞于肝络。

属本虚标实，以脾虚为本，以湿痰瘀等病理产物为标。

故以健脾化痰、清肝活血为治疗大法。

参考现代药理研究成果，精选药物组成本方，使其对脂肪肝之临床征候既有调治之功，又能对脂肪肝病理改变又较强的针对性，整体与局部兼顾。

故可收到较好的综合疗效，较好地改善脂肪肝某些异常地客观指标。

实践证明，这一思路与方法是可行的。

2.3中药功效述要

青果，性平，味苦、甘，入肝、脾、肺三经，有祛湿化痰，清热解毒，开胃降气之功，《本经》有“橄榄，味酸、甘，今尝之先涩而后甜，得土中之阳气，气味无毒，肺家果也”；《本草再新》记载其能“平肝开胃，润肺滋阴，消痰理气”；《滇南本草》记之

“能解鱼毒，酒、积滞”。

虎杖，性寒，味苦，入肝、胆、肺经，有活血化瘀、清热解毒、清肝利胆之功，《本

草述》言：

“虎杖之主治，其行血似与天名精类，其疗风似与王不留行类，故手厥阴之血脏与足厥阴之风脏，其治如鼓应桴也”；《日华子本草》有“治扑损瘀血，破风毒结气”。

谷麦芽，味甘性微温无毒，归脾胃二经，禀冲和敦厚之土气，具有消食健脾、疏肝

活血之功。

多将其列入消导药类，常用于儿科。

然亦有不尽然者，如《本草经硫》：

“麦

蘖,,,其发生之气，又能助胃气上升，行阳道而资健运，故主开胃补脾，消化水谷及一切结积冷气胀满，，”。

《本草求原》：

“凡麦、谷、大豆浸之发芽，皆得生升之气，达肝以制化脾土，凡佛郁致成膨膈等证用之甚妙，人知其消谷而不知其疏肝也”。

吴鞠通

《医医病书》亦云：

“以黍稷生于刚土而性刚，长于补脾；稻生于湿土而性柔，长于补胃。

”可见麦，谷芽不是纯消导药。

《本草汇言》有“大麦芽为和中消食之药也。

补而能利，利而又能补，以此发生之物而开关格之气，则效非常比也”，《药品化义》言：

“麦

芽生用力猛，主消麦面食积，徵瘕气结，胸膈胀满，郁结痰涎，又能行上焦滞血。

其性气之锐，散血行气，迅速如此，勿轻视之”；《医学衷中参西录》又将麦芽的作用加以补充，云：

“其性善消化，兼能通利二便，虽为脾胃之药，而实善疏肝气。

夫肝主疏泄，为肾行气，为其力能疏肝善助肝木疏泄以行肾气，又微兼破血之性”。

莱菔子，味辛、甘、性平，入肺胃经，能润、能通、能利；具有利气、消食、除胀、化痰、降浊之功。

本品妙在利气不耗气，化痰不伤律，降浊不损脾。

《本草纲目》谓其

“气味辛甘平无毒”，并云“莱菔子之功长于利气”而“治痰”，以肺生气，肺气利