郑州市注射剂类药品生产质量专项检查工作实施方案.docx

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郑州市注射剂类药品生产质量专项检查工作实施方案

郑州市注射剂类药品生产质量专项检查

工作实施方案

根据省局《关于印发<河南省注射剂类药品生产质量专项检查工作方案>的通知》（豫食药监安〔2010〕154号）要求，为积极稳妥推进注射剂类药品质量安全专项检查工作的顺利开展，制订本方案。

一、工作目标

进一步强化注射剂类药品生产质量监管，降低质量风险，完善各项管理制度，提高注射剂类生产质量管理水平，确保注射剂类药品质量安全。

通过督促企业开展风险排查和质量研究，探索企业强化风险自查，主动开展风险评估与强化监管相结合的模式，提高监管的针对性和有效性。

二、责任分工

市局负责指导、督促本辖区的注射剂类药品生产企业按照药品GMP和《注射剂类药品安全生产质量技术指导原则》（简称“指导原则”）的要求，开展风险排查和质量研究，掌握进度，组织督查和开展风险评估，对检查中发现存在严重安全隐患的情况及时上报省局安监处，并将检查情况汇总上报省局。

各县（市、区）局负责监督辖区内有关企业按照方案规定全面开展注射剂类药品生产质量专项检查工作，要求企业结合本企业实际，认真贯彻落实。

注射剂类药品生产企业按照《实施方案》和《指导原则》的要求，对在产的注射剂类药品开展生产质量安全风险排查、质量研究、建立和完善各项质量管理制度，严格执行GMP,确保药品安全有效。

三、工作安排

（一）企业自查，主动研究

各注射剂类药品生产企业要按照《实施方案》的要求，制订本企业在产的注射剂类产品风险排查和质量研究工作计划，于2010年8月16日前上报市局备案。

各生产企业应根据制定的计划，按“生产线为主，结合品种特点”，全面、有序排查注射剂类产品生产质量控制方面存在问题和安全风险，并在原辅料管理、中间体控制、灭菌、偏差处理、变更研究及验证、产品年度质量分析等方面主动开展研究，建立完善质量管理制度及提高内控质量标准。

2010年9月30日前完成风险排查和质量研究工作。

市局组织督查和评估时，企业应提供自查、研究等专项工作的总结报告，内容至少应包括：

1.自查情况。

查清产品质量控制关键点，找出影响产品质量的风险点或质量控制不足的环节。

2.已完成研究及制度建立情况。

包括生产研究完成部分情况、制定降低质量风险的制度或措施、建立的内控质量标准等。

3.现阶段生产研究未完成或无法完成的风险点及后续计划等。

（二）加强督查，开展评估

各县（市、区）局要按照《实施方案》的要求，安排注射剂类生产企业派驻监督员全程参与专项工作，及时指导、督促企业上报专项工作进展情况，并建立专项检查工作档案。

市局在企业完成风险排查及研究等专项工作的基础上，于10月15日前组织对辖区内注射剂类药品生产企业进行检查、评估，重点评估企业的风险排查、生产研究、建立和完善各项制度及落实情况。

发现存在质量风险和不符合GMP要求的，责令企业改正，并于2010年10月15日前形成总结上报省局。

（三）强化监管，做好总结

2010年11月15日前，省局将组织对全省注射剂类药品生产质量专项检查工作开展情况进行抽查，由省药品审评认证中心组织专家对专项检查工作中存在的问题进行技术分析，查找存在问题的根本原因，完成注射剂类专项工作技术分析报告上报省局。

省局在各市局总结和省药品审评认证中心的技术分析报告基础上，完成整个注射剂类药品生产质量专项检查工作的总结。

对不能控制质量风险及存在安全隐患的品种，责令企业不得组织生产并进行改正。

四、工作要求

（一）各县（市、区）局要高度重视，结合辖区实际，按照结合实际，注重有效，强化规范的原则，明确工作目标、责任分工和工作要求，及时了解企业的工作进展情况，不断创新监管思路和方法，结合日常监督检查、飞行检查和跟踪检查等监管手段，充分发挥派驻监督员的作用，扎实监督做好全省注射剂类药品生产质量专项检查工作。

（二）要积极组织企业采取多种形式进行经验交流，取长补短，互相促进，不断提高风险排查的准确性和有效性。

（三）对不能控制质量风险及存在安全隐患的药品生产企业或品种，要责令其停止生产并进行改正。

（四）进一步巩固和强化专项工作成果，督促企业落实、执行新建制度，并引导企业继续开展深入研究。

附件：

注射剂类药品安全生产质量技术指导原则

附件

注射剂类药品安全生产质量技术指导原则

为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，特制定本指导原则。

1．人员管理

1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。

1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。

1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。

2．设备管理

2.1洁净空调系统

2.1.1生产厂房应符合设计要求，每年至少进行一次系统性维护、检测。

灭菌F0值<8产品的百级生产区域，高效过滤器的检漏每半年至少一次。

正式生产时，应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。

对压差有要求的关键生产区域，应每班监测。

2.1.2车间连续生产时，灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。

如停用时未启动值班机组，应进行相关验证，并应尽量模拟恶劣环境条件进行，确保空调系统重启后的消毒、运行，能符合设计要求。

2.1.3应定期对高效过滤器维护保养，特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。

新安装或更换高效过滤器，应对生产区域洁净度重新检测，合格后才能投入使用。

更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。

2.2注射用水系统

2.2.1应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，确定运行、监控等管理制度。

2.2.2车间连续生产时，注射用水系统按规定保温循环使用，循环水泵不得停止工作。

注射用水系统日常运行使用时，应在线监控回水总管及储罐等温度，并定期监测总有机碳等指标。

2.2.3注射用水系统停用（循环水泵停止工作或并联管路单路关闭），恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并监控检测一定周期，符合要求后才投入使用。

使用纯蒸气消毒的，应明确压力、温度、时间等，消毒前应对管路排空情况进行确认。

2.2.4注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器进行完整性检查。

2.2.5注射用水储罐和输送管道不得有死角、盲管。

2.2.6运行三年以上的管路及系统，应定期采取氯水冲洗等方法，判别是否形成生物膜。

如形成，应采用有效方法进行处理。

2.3过滤系统

2.3.1应明确使用的过滤系统材质、孔径、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等，明确安装、灭菌（温度、压力、时间）、清洁、储存等方法和使用周期管理规定。

2.3.2治疗性注射剂，应按要求开展药品和过滤系统的相容性实验。

2.3.3生产灭菌F0值<8的产品，过滤系统必须进行除菌性能试验，每批药品生产使用前、使用后应进行完整性试验。

2.4灭菌系统

2.4.1不同包装方式、不同灭菌条件、不同规格（可选最大、最小规格）的产品，应分别开展灭菌验证，严格按批准的灭菌温度、压力、时间开展验证。

委托第三方进行验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对验证方法及数据进行确认。

2.4.2实际生产时，应严格按验证时的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布进行灭菌。

2.4.3灭菌设备应定期维护、保养及验证。

温度探头应至少每年校验一次；最冷点优先选择与标准温度负偏差的探头，并提高校验频率。

2.4.4灭菌设备应有灭菌温度、时间的自动监控装置。

3.物料管理

3.1原辅料

3.1.1外购原辅物料药应严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求，并提供生产企业资质证明文件、执行标准、批准生产证明性文件、检验报告等。

3.1.2灭菌F0值<8的产品，原辅料内控质量标准应包括微生物限度、细菌内毒素（或热原）等指标。

灭菌F0值在8至12之间的产品，原辅料内控质量标准建议增加细菌内毒素（或热原）指标。

3.1.3应对原辅料质量进行质量回顾分析，以评估其质量稳定性、可控性，制订合理的内控质量标准。

稳定性差的产品，内控质量标准的相关项目应高于国家标准，并设定相应的警戒值。

3.1.4辅料必要时应进行精制（精制工艺应经验证），并制订相应精制方法、内控质量标准。

如生产替硝唑类产品使用的活性碳，进行精制处理。

3.2直接接触药品的包装材料（简称“内包材”）

3.2.1内包材应与批准的一致。

内包材应严格进行供应商审计，固定生产企业，并提供其资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等；进口内包材还应提供进口注册证。

3.2.2对开封后、上批次生产剩余的内包材，应明确储存方法（封存方法、储存地点）、时间。

对上批次生产已处理的剩余内包材，应制定相应管理制度，避免多批次重复处理。

3.2.3生产时不经处理直接使用的内包材（包括内膜、胶塞、管口等），应对内包材生产企业生产管理、生产环境每年至少考核一次。

其内控质量标准中应提高微生物限度、细菌内毒素（或热原）、不溶性微粒等项目的指标。

如涉及灭菌F0值<8的产品，其内控质量标准还应检测无菌项目（替代微生物限度）。

3.2.4变更内包材供应商，应按要求开展相容性试验。

4.生产管理

4.1注射剂类药品生产应严格按工艺规程及质量控制要求组织生产，生产工艺验证应模拟实际生产的条件进行，如洗瓶速度与烘干能力匹配、生产批量与配制罐能力匹配、灌装到灭菌的时限和灭菌柜能力匹配等方面。

生产工艺验证时，应重点关注生产过程中的中间体微生物、细菌内毒素（或热原）污染情况，证明对生产污染的可控性。

通过验证，明确灌装到灭菌的时限，并规定超过时限的产品处理方法。

4.2生产工艺验证应结合产品特点有针对性地开展，如避光产品生产环境的控制，喹诺酮类药品与玻璃瓶的金属粒子等方面。

4.3关键设备变更，应重新开展设备验证。

关键设备未发生变更的，应定期开展回顾性验证或再验证。

4.4关键生产设备应定期维护、保养，防止设备生锈和漏液等现象。

4.5生产灭菌F0值<8的产品，应开展无菌保障方面验证。

通过验证，明确规定过滤前药液的微生物限度，并对每班生产的灌装环境进行监测。

4.6应明确规定除细菌内毒素（或热原）的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。

4.7上批生产的尾料，应明确其储存条件（温度、期限、包装方法等）。

使用前应进行检验，检验标准至少应包括微生物限度、细菌内毒素（或热原）等指标。

经灭菌的不合格品，不得返回配制工序进行重新配制生产。

如确需返工，应按注册管理办法及指导意见，对产品稳定性、有关物质等开展研究验证，证实不影响产品质量。

4.8应对不合格产品开展研究、分析原因，制定有效管理制度。

如软袋或塑瓶包装的产品，进行连续3批或3批以上检漏验证，从剔出的不合格品分析，找出易漏、易破点，研究解决方法，或日常检漏中加大易漏、易破点检查力度。

5.质量管理

5.1细菌内毒素（或热原）、无菌等安全性项目，经方法验证后，应制定严格的内控质量标准和取样方法，可采取加大检验取样量或提高检测浓度等方法，并应提高取样针对性（如最冷点的样品无菌检测、最热点的样品有关物质检测）。

细菌内毒素（或热原）等关键项目应设定警戒值。

对超过警戒值的合格产品，质量管理部门应严格审核生产和检验全过程及记录，确实符合要求才能放行。

5.2生产中异常情况（包括不合格、超警戒值），质量管理部门应组织生产和质量管理部门进行调查、研究分析原因、决定处理办法。

6.产品年度质量报告

6.1从生产量最大和最少的产品选择二个品种（注：

应结合企业实际，优先选择治疗性品种），以品种为单位，结合年度（产量最少的可选多年）生产批次、批量情况，对注射用水、洁净空调系统监测数据，物料、中间体、成品检验数据进行回顾、趋势分析，对设备变更情况、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理等回顾、评估，对稳定性考察、不良反应监测等其他情况进行总结，形成产品评估建议及质量研究下一步计划，并完成产品年度质量报告。

7.其他

7.1注射剂类生产企业应在GMP基础上，对照本指导意见开展研究、验证。

7.2参照本指导意见开展上述研究或验证后，应建立相应管理制度或内控质量标准。