抗肿瘤药的分类及发展.docx

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抗肿瘤药的分类及发展

抗肿瘤药的分类及发展：

第一部分  抗肿瘤药分类

　1  烷化剂抗肿瘤药

    环磷酰胺Cyclophosphamide

塞替派Thiotepa

司莫司汀Semustine

盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride

白消安（马利兰）Busulfan

苯丁酸氮芥Chlorambucil

    氮甲Formylmerphalan

卡莫司汀Carmustine

六甲蜜胺Altretamine

洛莫司汀Lomustine

苯丙氨酸氮芥DL-PhenylalanineMustard

硝卡芥Nitrocaphane

异环磷酰胺Ifosfamide

二溴甘露醇Mitobronitol

2  抗代谢类抗肿瘤药

阿糖胞苷Cytarabine

氟尿嘧啶Fluorouracil

甲氨蝶呤Methotrexate

羟基脲Hydroxycarbamide

替加氟Tegafur

甲异靛Meisoindigotin

巯嘌呤Mercaptopurine

　3　抗生素类抗肿瘤药

放线菌素D（更生霉素）Dactinomycin          

丝裂霉素Mitomycin

盐酸阿霉素DoxorubicinHydrochloride        

盐酸平阳霉素BleomycinA5Hydrochloride

盐酸表柔比星EpirubicinHydrochloride        

盐酸吡柔比星PirarubicinHydrochloride

盐酸柔红霉素DaunorubicinHydrochloride

　4　天然来源抗肿瘤药

高三尖杉酯碱Homoharringtonine

硫酸长春新碱（醛基长春碱）VincristineSulfate

羟喜树碱Hydroxycamptothecin

依托泊苷Etoposide

硫酸长春地辛VindesineSulfate

硫酸长春碱VinblastineSulfate

重酒石酸长春瑞宾VinorelbineBitartrate        

紫杉醇Paclitaxel

长春质碱  转移因子　　长春瑞宾碱　  多烯紫杉醇　    莪术油　　　

人参多糖　秋水仙碱　  9-氨基喜树碱　7-乙基喜树碱　  榄香烯

5　激素类抗肿瘤药

氨鲁米特Aminoglutethimide

他莫昔芬Tamoxifen

氟他胺Flutamide

戈那瑞林Gonadorelin

醋酸亮丙瑞林LeuprorelinAcetate          

来曲唑Lelrozol

　6　其他

卡铂Carboplatin                

盐酸丙卡巴肼（甲基巴肼）ProcarbazineHydrochloride

安吖啶Amsacrine                

枸橼酸达卡巴嗪DacarbazineCitrate

门冬酰胺酶（L-门冬酰胺酶）  Asparaginase  

顺铂Cisplatin

盐酸米托蒽醌MitoxantroneHydrochloride

烷化剂抗肿瘤药的部分药物简介

（1）环磷酰胺是一种直接作用于肿瘤细胞的药物，对增殖细胞群的各期均有杀伤作用。

进入人体后肝脏或肿瘤组织内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解，释放出氮芥基而杀伤肿瘤细胞抑制其生长的作用。

异环磷酰胺在体外无抗癌活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。

其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。

本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。

（2）硝卡介Nitrocaphane化学名称为：

2-[双（β-氯乙基）胺甲基]-5-硝基苯丙氨酸，为细胞周期非特异性药物，抑制DNA和RNA的合成，对DNA的合成更为显著。

对癌细胞分裂各期均有影响，对增殖和非增殖细胞都有作用。

对多种动物肿瘤有抑制作用。

抗瘤谱广，毒性较低。

（3）盐酸氮芥为双功能烷化剂，主要抑制DNA合成，同时对RNA和蛋白质合成也有抑制作用。

其作用机理是氮芥可与鸟嘌呤第7位氮呈共价结合，产生DNA的双链内交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结，阻止DNA复制，造成细胞损伤或死亡。

对肿瘤细胞的G1期和M期杀伤作用最强，大剂量时对各期细胞均有杀伤作用，属细胞周期非特异性药物。

（4）司莫司汀为细胞周期非特异性药物，对处于G1-S边界，或S早期的细胞最敏感，对G2期也有抑制作用。

本品进入体内后其分子从氨甲酰胺键处断裂为两部分，一为氯乙胺部分，将氯解离形成乙烯碳正离子，发挥烃化作用，使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烃化，这与抗肿瘤作用有关；另一部分为氨甲酰基部分变为异氰酸酯，或再转化为氨甲酸，以发挥氨甲酰化作用，主要与蛋白质特别是其中的赖氨酸末端的氨基等反应，这主要与骨髓毒性作用有关，氨甲酰化还破坏一些酶蛋白使DNA被破坏后难以修复，这有助于抗癌作用。

（5）塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。

塞替派是多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA发生交叉联结，干扰DNA和RNA的功能，改变DNA的功能，故也可引起突变。

（6）六甲蜜胺为嘧啶类抗代谢药物，主要抑制二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢，选择性抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。

为周期特异性药。

（7）二溴甘露醇为糖类烷化剂，口服吸收完全，在体内释放氢溴酸后，形成双环氧乙烷化合物显效。

具有抑制癌细胞分裂的作用。

抗代谢类抗肿瘤药的部分药物简介

（1）氟尿嘧啶进入体内后转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，可抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，影响DNA的生物合成，此外，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA，达到抑制RNA合成的作用。

本品为细胞周期特异性药，主要抑制S期细胞。

（2）甲氨蝶呤是一种作用于细胞蛋白质合成的抗肿瘤药，通过抑制二氢叶酸还原酶，使细胞的DNA合成受阻，对增殖旺盛的肿瘤细胞作用更强。

（3）盐酸阿糖胞苷主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。

阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。

本品为细胞周期特异性药物，对处于S增殖期细胞的作用最为敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。

（4）替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化转换为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤活性，干扰DNA与RNA合成，主要作用于S期，为周期特异性药物。

（5）巯嘌呤片属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物，化学结构与次黄嘌呤相似，因而能竞争性地抑制次黄嘌呤的转变过程。

本品进入体内后主要的作用环节有二：

（1）通过负反馈作用抑制酰胺转移酶，因而阻止1－焦磷酸－5－磷酸核糖（PRPP）转为1－氨基－5－磷酸核糖（PRA）的过程，干扰了嘌呤核苷酸合成的起始阶段。

（2）抑制复杂的嘌呤间的相互转变，即能抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸及次黄嘌呤核苷酸转为黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸的过程，同时本品还抑制辅酶I（NAD+）的合成，并减少了生物合成DNA所必需的脱氧三磷酸腺苷（dATP）及脱氧三磷酸鸟苷（dGTP），因而肿瘤细胞不能增殖，本品对处于S增殖周期的细胞较敏感，除能抑制细胞DNA的合成外，对细胞RNA的合成亦有轻度的抑制作用。

（6）羟基脲是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，选择性地阻碍DNA合成，对RNA及蛋白质合成无阻断作用。

周期特异性药，S期细胞敏感。

抗生素类抗肿瘤药的部分药物简介

（1）阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。

乳腺癌、肉瘤、肺癌、膀胱癌等其他各种癌症都有一定疗效，多与其他抗癌药联合使用。

（2）放线菌素D主要作用于RNA，高浓度时则同时影响RNA与DNA合成。

作用机理为嵌合于DNA双链内与其鸟嘌呤基团结合，抑制DNA依赖的RNA聚合酶活力，干扰细胞的转录过程，从而抑制mRNA合成。

为细胞周期非特异性药物，以G1期尤为敏感，阻碍G1期细胞进入S期。

（3）盐酸吡柔比星为半合成的蒽环类抗癌药，进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间，干扰转录过程，阻止mRNA合成，抑制DNA聚合酶及DNA拓扑异构酶Ⅱ（TopoisomeraseⅡ，TopoⅡ）活性，干扰DNA合成。

因本品同时干扰DNA、mRNA合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞周期、抑制肿瘤生长，故具有较强的抗癌活性。

丝裂霉素为细胞周期非特异性药物。

对肿瘤细胞的G1期、特别是晚G1期及早S期最敏感，在组织中经酶活化后，它的作用似双功能或三功能烷化剂，可与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对RNA及蛋白合成也有一定的抑制作用。

天然来源抗肿瘤药的部分药物简介

（1）长春花碱酰胺是一种抗肿瘤植物药，为半合成的长春碱衍生物，属周期特异性药，作用于肿瘤细胞的有丝分裂期。

（2）喜树碱是从喜树的种子或根皮中提炼出的一种生物碱，喜树是生长在我国南方的落叶植物，分布十分广泛。

喜树碱是DNA合成抑制剂，对DNA合成期的肿瘤细胞有较强的杀伤作用。

（3）紫杉醇Paclitaxel是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。

（4）高三尖杉酯碱能抑制真核细胞蛋白质的合成，使多聚核糖体解聚，干扰蛋白核体糖功能。

本品对细胞内DNA的合成亦有抑制作用。

激素类抗肿瘤药的部分药物简介

（1）戈那瑞林为LH-RH受体拮抗剂。

LH-RH是由下丘脑分泌的肽类激素，从下丘脑每隔90分钟释放一次LH-RH，与垂体的LH-RH受体结合生成和释放LH（黄体生成素）和FSH（促卵泡生成素）。

应用LH-RH受体拮抗剂后、通过竞争结合了垂体LH-RH的大部分受体，而使LH，FSH的生成和释放呈一过性增强，但这种刺激的持续，会导致受体的吞噬、分解增多，受体数减少，垂体细胞的反应下降，LH和FSH的分泌能力降低，因而抑制了卵巢雌激素的生成。

其他抗肿瘤药的部分药物简介

（1）卡伯是第二代铂类复合物，它能与DNA结合，形成交叉键，破坏了DNA的功能，使其不能再复制合成，对生长各期的肿瘤细胞均有杀伤作用，是一种细胞周期非特异性药物。

（2）盐酸米托蒽醌通过和DNA分子结合，抑制核酸合成而导致细胞死亡。

本品为细胞周期非特异性药物。

（3）顺铂为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP～DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。

属周期非特异性药。

（4）安吖啶和DNA结合，对腺嘌呤、胸腺嘧啶碱基对的配对有影响。

主要抑制DNA合成，对S和G2期细胞抑制作用较明显，对RNA的合成影响较小。

第二部分  抗肿瘤药物新进展

第一节概述

近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。

因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。

随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。

当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点：

①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点（酶、受体、基因）；④大规模快速筛选；⑤新技术的导入和应用：

组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。

抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：

①以细胞信号转导分子为靶点：

包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶（FTase）抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；②以新生血管为靶点：

新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：

抗转移药等；④以端粒酶为靶点：

端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：

耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：

分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：

（抗体或毒素）导向治疗；⑧增强放疗和化疗疗效：

肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节集体免疫功能：

生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：

基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。

本章就其中一些热点领域及最新进展简述之。

第二节  新的抗肿瘤药物

目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主题。

该类药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。

因此，新型细胞毒性药物的特点应是①针对实体瘤②从天然产物（植物、海洋生物等）中寻找新的化学结构和活性成分；③针对关键靶点如拓扑异构酶（TOPO）、微管系统、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（TS）、DNA聚合酶、DNA引物酶等以提高选择特异性；④克服耐药性。

近10年来，细胞毒性药物的研发取得了显著的进展，美国国家癌症研究所（NCI）与制药公司和科研机构合作开发出一批前景良好的新型化合物正在临床前和临床I期研究阶段。

见表15-1

表15-1.NCI正在研究中的细胞毒性新药

化合物    性质、作用机制      体内有效移植瘤    研究阶段    合作研究机构

PX-52-1（NSC607097）    TOPOI、II抑制

    人乳癌、黑色素瘤等    临床I期    日本协和发酵

Rebeccamycinanalogue    TOPOI、II抑制    小鼠白血病、黑色素瘤    临床I期    BristolMyers

Penclomedine（NSC338720）    DNA合成抑制剂    人、鼠乳癌    临床I期    BenVenueLab.

O6Benzylguanine（苄基鸟嘌呤）    DNA烷基转移酶    人结肠癌、胶质瘤    临床I期    

Bezelesin（NSC615291）    DNA合成抑制剂    人肾癌、结肠癌、乳癌    临床I期    

SarCNU（NSC354432）    DNA合成抑制剂    人胶质瘤、结肠癌    临床前期    PharmaciaUpjohn

Dolastatin10（NSC376128）    抑制微管聚合    人乳腺癌、非小细胞肺癌    临床I期    Knoll

Phizoxin（NSC376128）    抑制微管聚合        临床I期    日本藤泽

506U78（NSC686673）    干扰鸟嘌呤代谢    白血病、T细胞淋巴瘤    临床I-II期    GlaxolWellcome

5-Ethynyluracil（NSC687296）    双氢嘧啶脱氢酶            

ODCC（NSC668281）    打断DNA链    人肝癌、前列腺癌    临床前    日本麒麟

KPN5500（NSC650426）    不明    人胃癌、乳腺癌、结肠癌    临床I期    

一．  抗肿瘤烷化剂

1．  四氮烯类药物（Tetrazines）

1．1米托唑胺（Mitozolomide）米托唑胺是双功能烷化剂氯乙基重氮的前体药物，在临床前期肿瘤试验及移植人类肿瘤的无胸腺小鼠研究中发现其抗瘤谱很广，骨髓抑制是该药的严重毒性，配合自体骨髓解救，其最高剂量可达400mg/m2。

1．2替莫唑胺（temozolomide）替莫唑胺的临床评价工作正在进行，在英国，I期临床试验发现每日分5次口服的给药方案有效，对胶质母细胞瘤有效，亦用于黑色素瘤。

1．3特洛西酮（Teroxirone,TGT）专供胸腹膜腔注射治疗癌性胸腹水。

2。

硫酸酯类：

Clomesone,Cyclodisone。

3．生物还原性烷化剂：

KW2148：

是MMC的双硫键化合物，适用于对丝裂霉素（MMC）耐药者，用量100mg/m2。

二．未分类抗肿瘤烷化剂：

阿多来新（adozelesin）阿多来新是人工合成抗生素CC-1065的一种类似物。

CC-1065是从一种链丝菌培养液中分离得到的具有极强细胞毒作用的抗生素，有3种类似物adozelesin,bizelesin,carzelesin正在临床试验中。

其作用机制独特，研究发现阿多来新对很多种肿瘤模型有效，通常静脉给药，循环中清除快；剂量限制性毒性是骨髓抑制，目前已进入III期临床研究阶段。

三．铂类：

顺铂肾毒性较大，第三代铂类抗癌药物奥沙利铂（oxaliplatin）和萘达铂（nedaplatin）在临床试验中取得了良好的效果。

一项国际多中心临床III期试验表明奥沙利铂与5-FU联合应用，对大肠癌的总缓解率超过50%。

目前，奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与TOPOI和TS抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行。

奥沙利铂（oxaliplatin）肾毒性比顺铂小，奥沙利铂的剂量限制毒性是感觉神经病变，这种副作用有来年各种形式：

一种是肢端感觉迟钝，给药后不久即可出现，通常几天内消失，如反复给药，症状持续时间将延长，但无长期性和累积性。

第二种神经病变主要累积肢端，oxaliplatin的毒性反应还有恶心、呕吐，骨髓抑制不常见也不严重。

JM216和萘达铂（nedaplatin）也有相当的疗效。

萘达铂的肾脏毒性较小，临床II期试验表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效。

四．抗代谢药物：

新型抗叶酸药物：

胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（dUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），是DNA合成过程中的关键酶之一。

近年来发展了一系列新的TS特异性抑制剂，其中最著名的是raltitrexed（Tomudex）。

1.Raltitrexed是水溶性的TS特异性抑制剂，不影响RNA合成等其他细胞内生命活动，因而不良反应较小。

临床试验中单药或与其他抗癌药及放疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等有较理想的疗效。

TOMUDEX（ZD1694）正在进行临床II/III期试验，3mg/m2静脉输注5分钟，每三周一次，晚期乳腺癌患者中总有效率为25%，毒副反应主要为白细胞减少、转氨酶升高。

2.双去氮四氢叶酸（LTX，DDA-THF）：

即洛美曲沙（lometrexol），还能抑制甘氨酰胺核苷酸转移酶（GAR），对肺鳞癌、卵巢癌和恶性纤维组织细胞瘤有效，目前正在进行II期临床研究。

3．乙基去氮氨喋呤（EDX，EDAM伊打曲沙）：

用量80mg/m2，每5周一次，对非小细胞肺癌有效。

4．甲基四氢高叶酸（5MTHHF）：

还可抑制蛋氨酸合成酶，毒副反应为骨髓抑制和粘膜炎，用量2.5mg/m2，每5周一次。

5．三甲氧苯氨喹唑啉（Trimetrexate,TMX,TMQ,三甲曲沙）：

对头颈癌、胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等有效，用量8-12mg/m2，每5周一次。

6．Piritrexin（PTX,比曲克辛，哌利特森）：

对泌尿道上皮肿瘤较有效，最大耐受剂量为170mg/m2，毒性主要是骨髓抑制。

五．拓扑异构酶抑制剂

真核细胞DNA的拓扑结构有两类关键酶TOPOⅠ和TOPOⅡ调节，这两类酶在DNA复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。

1．  TOPOⅠ抑制剂：

主要为喜树碱（Camptothecin）类化合物，近年发展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯（topotecen）和依连洛特肯（irinotecan）.

1．  1拓扑特肯（topotecen）：

即9-二甲胺甲基10-羟喜树碱。

临床上主要对卵巢癌、乳腺癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好，用量1.5mg/m2，每天一次，连用五天，每3-4周重复。

1．  2依连洛特肯（irinotecan）：

喜树碱11（CPT-11），为水溶性，体内受酶解成SN38而显效，毒性主要为骨髓抑制，用量100mg-150mg/m2，每周一次。

其它TOPOⅠ抑制剂还有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。

由于TOPOⅠ与DNA片断的共价结合及非共价复合物的三维晶体结构已于最近阐明，新TOPOⅠ抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重要。

2．TOPOⅡ抑制剂：

TOPOⅡ抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔红霉素（idarubicin）、吡喃阿霉素（pirarubicin）和非DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻芬甙（reniposid,VM-26，Vumon）等。

原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPOⅡ抑制剂，如蒽环类抗生素MX2,AD32,AD198，AD312,吡啶并咔唑衍生物S-16020-2都进入了临床研究阶段。

3．DNA拓扑异构酶TOPOⅠ和TOPOⅡ双重抑制剂：

9-甲氧基吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine,PZA）是为治疗生长缓慢的实体瘤而合成的一类化合物；可嵌入DNA导致DNA的单链和双链断裂，单药II期临床研究显示PZA对实体瘤可能有广泛的应用前景，PZA具有对低氧细胞和静息期细胞及多药抗性细胞的毒性特点，与顺铂合用有协同的细胞毒作用，对于过度表达P-糖蛋白和多药抗性蛋白而产生抗药性的肿瘤细胞仍然有效。

中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分，经修饰后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威辛（salvicine）,也是TOPOⅡ抑制剂，体内外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明显，现已完成临床前研究工作。

六．微管蛋白活性抑制剂

有大量的天然与合成化合物能干扰微管蛋白的功能。

它们主要是与微管作用抑制微管聚合，使纺锤体无法形成从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。

微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。

1.抑制微管聚合药物：

失碳长春碱（5’去甲去氢长春碱，NVB，VRB）为长春碱的半合成品，其特点是在保持抑制肿瘤微管形成作用的同时对神经轴索微管的抑制较轻，故神经毒性比较小。

体外对非小细胞肺癌抑制作用强，体内分布在肺组织的药物浓度高，临床多用于非小细胞肺癌，单用有效率为30%，常与DDP、5FU合用，有效率高达65%；对乳腺癌有效，单用有效率可达4