危重及难治性免疫检查点抑制剂相关毒性反应诊治建议及探索完整版.docx
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危重及难治性免疫检查点抑制剂相关毒性反应诊治建议及探索完整版
危重及难治性免疫检查点抑制剂相关毒性反应诊治建议及
探索（完整版）
1背景
肿瘤的免疫治疗最早可追溯至1863年科利毒素的应用，至今经历了卡介苗（bacilluscalmette-guerin,BCG）、干扰素a（interferon-o^IFNa）、白介素-2（interleukin-2,IL-2）、主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等[1,2],直到最近出现了免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）。
与传统的化疗和靶向治疗不同，ICI不再以肿瘤细胞为靶点直接杀伤肿瘤细胞，而是以免疫细胞为靶点,通过增强抗肿瘤免疫反应起作用，为晚期肿瘤患者带来持久的临床获益,目前主要包括程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1ZPD-1）/程序性死亡受体酉己体1（programmedcelldeathproteinligand1ZPD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4）抑制剂。
然而，PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂为晚期肿瘤患者带来长期持续的临床获益的同时，也可能引起全身系统性的毒副反应
（immune-relatedadverseeffects,irAEs），甚至危及生命。
轻度irAEs
（1级-2级）和大部分3级-4级的irAEs经过早期类固醇激素的治疗后可控制良好，部分患者可再次接受ICI治疗，但仍有一小部分irAEs临床表现严重或不能通过类固醇有效控制，属于危重或难治类型，患者后续可能因irAEs未控制、类固醇使用继发的不良反应或原发肿瘤进展等原因危及生命。
而其中双免疫检查点抑制剂联合治疗时出现危重irAEs的概率更高。
迄今为止，国内外已经有一系列关于irAE管理的指南和共识可供使用，包括欧洲医学肿瘤学协会（EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO）［3］、美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）［4］、国际肿瘤免疫治疗毒性反应管理协作协会（SocietyforImmunotherapyofCancerToxicityManagementWorkingGroup）［5］和中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO）均有高质量的irAEs管理指南发布［6］。
这些指南对于常见irAEs的处理提出了详细建议,也强调早期识别与处理,强调了鉴别诊断（如感染等并发症、肿瘤进展和基础疾病的存在及活动状态）等,但是对于危重及难治性irAEs给予的指导意见较少且笼统。
并且指南并没有将"难治性irAEs"这一临床确实存在的情况作为一种特殊的irAEs进行阐述和推荐，而临床上我们只有克服"难治性irAEs〃才能确实提高irAEs的管理成功率。
各大指南对严重的irAEs（3级-4级）的处理原则目前大致类似，即遵循CTCAE-4.03版的处理原则［7］,3级-4级irAEs患者应住院或住重症监护病房（intensivecareunit,ICU）治疗；接受全身类固醇治疗；对类固醇治疗3d-5d后症状未能缓解的患者，可在专科医师指导下进一步治疗；应暂时或永久停用ICIs,4级毒性永久停用ICIs。
全身类固醇治疗方面，建议静脉使用甲基泼尼松龙1mg/kg/d-2mg/kg/d，连续3d,若症状缓解逐渐减量至1mg/kg/d维持4周-6周，后逐步减量，至6周左右停药。
但是关于类固醇激素的具体种类、剂量、剂型方面没有更多推荐,对于激素继发的不良反应方面没有深刻描述，对于激素不敏感者的后续治疗没有进一步的推荐。
因此对于这些危重和难治的irAEs仍是临床面临的主要问题。
本文针对近年来危重及难治irAE在临床应用中存在的问题及其解决策略的相关硏究进展进行了总结，旨在为基础与临床肿瘤硏究人员解决面临的问题提供参考依据。
2方法及依据
本文对于现有指南、共识及文献进行了深入评估和总结,具体包括：
（1）对五大指南和共识中3-4级毒性的建议进行了总结，只要其中—个指南和共识给出建议的均包括在内，进行统一介绍，特殊情况指出各个指南共识中的意见分歧和不统一。
（2）完成了对PubmedsEmbase数据库检索到的（时间截止到2019年5月20日,检索nivolumab.pembrolizumab.atezolizumabsavelumabsdurvalumab.ipilimumabstremGlimumab或联合使用；immune-relatedadverseevent或immune-mediatedAEs或immune-mediatedtoxicity;English;筛查case）个案报道共232例进行了逐个复习及总结，对相关综述和文献进行了复习，补充了指南和共识中尚未提及的irAEs的类型名称，尤其是其中的危重型irAEs进行指南补充。
（3）对irAEs治疗可能相关的几类免疫抑制药物进行推荐，介绍协定处方的用法。
3指南和共识中各系统推荐总结和建议描述及本文的建议
以下按照CSCO指南的irAE攥写顺序进行介绍，分成指南和共识推荐,及本文建议两部分注要针对危重型irAE的名称和处理策略进行介绍，同时指出目前指南和共识中尚未提到的irAE种类及建议。
3.1皮肤系统
根据现有指南/共识，斑丘疹/皮疹、瘙痒及反应性皮肤毛细血管增生症（reactiveskincapillaryhyperplasia,CCEP）分为3个级别，无4级毒性,未考虑难治性AE的情况。
其中CCEP仅在CSCO指南中见到。
危重型皮疹定义为大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征
（Stevens-Johnsonsyndrome,SJS）即中毒性表皮坏死松解症
（SJS/toxicepidermalnecrolysis,SJS/TEN）和伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS），多为3级-4级毒性,并可同时出现。
处理策略包括永久停用ICIs,泼尼松/甲基泼尼松龙1mg/kg/d-2mg/kg/d,需要住院治疗。
我们认为,在真实世界中已经可见到的皮肤改变如银屑病、血管炎伴紫癒性皮疹等均可呈危重和难治性［8］。
治疗可考虑泼尼松，硏究和病例报道显示硫哩瞟吟、霉酚酸酯、甲氨蝶吟、四环素类抗生素（四环素、多西环素、米诺环素等）、达普松和烟酰胺可以作为有效的类固醇替代药物。
—项包含21例银屑病患者的回顾性硏究指出ICIs诱发银屑病在男性中高发18/21（85.7%）;出现银屑病后，2例（9.5%）全身激素治疗,1例
（4.8%）依曲替酸治疗，1例（4.8%）光疗；19例（90.5%）治疗后缓解。
对于急性期严重银屑病，治疗上可以考虑应用抗TNFcqIL-1阻断剂、抗IL-23和抗IL-12单抗，皮科严重银屑病治疗的策略中合并有关节疼痛时考虑使用类固醇激素。
当出现对抗TNFMF敏感的难治性银屑病时JL-1阻断剂、抗IL-23和抗IL-12单抗已经有成功的报道。
皮肤血管炎的治疗推荐用抗CD20单抗［9］。
3.2内分泌系统
指南/共识中描述的内分泌系统毒性包括甲状腺、肾上腺、垂体和胰腺等炎症以及胰腺受累引发的高血糖。
均未推荐类固醇激素的使用，4级毒性均未涉及停药，激素替代和对症处理恢复I度后均可以再次挑战ICIs治疗。
胰岛损伤者无论是否应用激素治疗其胰岛功能均无法完全恢复，患者需终生使用胰岛素控制血糖。
目前认为部分患者性腺、甲状腺功能有可能恢复,但肾上腺功能无法恢复，需终生替代治疗。
其中ipilimumab治疗者需高度警惕垂体炎。
对于内分泌系统的这些损伤，目前指南/共识仅建议补充相应的激素。
另外，临床上还见到腮腺炎和唾液腺炎的患者,目前尚无相应的处理意见。
3.3消化系统
消化系统毒性包括肝脏毒性、胰腺毒性（急性胰腺炎）、胃肠毒性（腹泻/结肠炎）、食道炎、胃炎、十二指肠炎、小肠炎、胆管炎和胰管炎。
3.3.1肝脏毒性
各指南/共识对于肝毒性的分级标准不一,ESMO和NCCN/ASCO指南未将胆红素升高纳入诊断分级标准之内；肿瘤免疫治疗学会（SocietyforImmunotherapyofCancer,SITC）的4级毒性标准较低;CSCO相对全面。
只有CSCO指南要求在irAE处理过程中，病情缓解不满意时进行病毒性肝炎的检查（HBC和HCV），这可能与中国国情有关。
总体的治疗原则是，静脉使用类固醇激素、麦考酚酯和他克莫司相继使用。
疗效不佳时,观察窗口期为2d-3d。
建议专科治疗。
抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyteglobulin,ATG）作为激素无效时的推荐治疗，不推荐英夫利昔单抗（大多以风险过大提出警戒）。
建议永久停用免疫治疗。
在同一类ICIs中不提倡换用,在不同类ICI中可以慎重考虑，如CTLA-4单抗更换成PD-1及PD-L1单抗。
我们建议应重视谷草转氨酶（aspartateaminotransferase,AST）/谷丙转氨酶（alanineaminotransferase,ALT）比值的变化，这一指标可能反映是否存在肝脏以外的损伤；同时应注意胆红素与肝酶不同步升高现象的临床意义。
胆酶分离往往提示肝功能极度恶化、危及生命的紧急情况,但是在irAE的范畴内是否具有相同的临床意义尚不清楚,有待较多探索。
另外，在危重和难治的肝毒性处理中已经有应用IL-6单抗、抗CD20、抗TNF婵抗成功的案例,最佳治疗尚有待进一步探索［9］。
3.3.2胰腺毒性（急性胰腺炎）
只有NCCN/ASCO的指南中将胰腺毒性作为一项独立的毒性反应列出，建议2级即停止ICI并予以类固醇激素治疗。
3级-4级胰腺毒性定义为淀粉酶/脂肪酶升高至＞3倍正常值上限，和/或放射学异常，和/或中度腹痛或呕吐，及血液动力学不稳定,还应注意血糖变化。
治疗建议类固醇激素及专科治疗，效差可考虑麦考酚酯。
而其他指南未提及此毒性及治疗建议。
我们认为,由于目前报道的病例数少，治疗经验不足，关于类固醇激素和麦考酚酯以外的其他治疗尚无相应报告和推荐，但从irAE的发病机理来看,特异性免疫抑制治疗值得进_步探索。
3.3.3胃肠毒性
胃肠毒性主要表现腹泻/结肠炎，根据CSCO的意见,2级毒性即建议类固醇激素治疗,无效时即推荐加用英夫利昔单抗；3度-4度腹泻可以无需等待肠镜检查即可开始类固醇激素，如48h激素无效时考虑加用英夫利昔单抗；如果仍无效,可考虑04（37整合素拮抗剂维多珠单抗治疗,少有建议麦考酚酯。
ESMO的指南不排斥止泻药的应用，其他指南对止泻药未做相关建议。
本文建议对于初发初治、临床典型的3度-4度腹泻可以无需等待肠镜检查即开始类固醇激素。
但是对于长期使用类固醇激素效差的难治irAE需要尽快进行肠镜检查,首先排除感染，如巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）和难辨梭杆菌等继发感染，并且在长期反复
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