盐酸左氧氟沙星片对主要研究结果的总结及评价.docx

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盐酸左氧氟沙星片对主要研究结果的总结及评价

对主要研究结果的总结及评价

xxxx制药有限责任公司

1、综述资料：

盐酸左氧氟沙星原料药、盐酸左氧氟沙星片收载于《中华人民国药典》（20xx年版）2004年增补本，故名称如下：

【药品名称】

通用名：

盐酸左氧氟沙星片

英文名：

LevofloxacinHydrochlorideTablets

汉语拼音：

YansuanzuoYangfushaxingPian

　本品主要成分为盐酸左氟沙星。

其化学名为（-）-（S）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧-7H–吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。

其化学结构式为:

　　分子式：

C18H20FN3O4·HCl·H2O

　　分子量：

415.85

2、药学研究资料：

2.1处方：

盐酸左氧氟沙星115.0g

预胶化淀粉35.0g

10%淀粉浆10.0g（折淀粉）

羧甲基淀粉钠2.0g

微晶纤维素5.0g

制成1000片

2.2工艺规程:

2.2.1称取盐酸左氧氟沙星原料药、预胶化淀粉分别过80目筛网。

2.2.2称取处方量盐酸左氧氟沙星原料药115g、预胶化淀粉35g，按等量递加法混合均匀。

2.2.3称取淀粉20g，加纯化水（约20g）搅拌溶解。

加沸纯化水至200g，搅拌，制成10%淀粉浆。

2.2.4加入处方量的10%的淀粉浆搅拌5分钟，并高速制粒。

2.2.5将颗粒在80℃以下烘干。

2.2.6将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加2g羧甲基淀粉钠，5g微晶纤维素混合均匀，制得半成品。

2.2.7半成品检验合格后，定片重，压片。

2.2.8素片检验合格后，包薄膜衣。

2.2.9铝塑罩泡包装即得。

2.3、三批小试技术数据：

批号

投料量

成品数量

收率

xx0216

10000片

8952

89.5%

xx0217

10000片

9204

92.0%

xx0218

10000片

9546

95.5%

平均

10000片

9234

92.3%

2.2、质量研究：

盐酸左氧氟沙星片试制样品批号为：

xx0216xx0217xx0218

和对照样品（京新药业股份批号：

xx01312）按《中华人民国药典》（2010年版）进行实验，试验研究结果如下：

三批小试数据汇总表：

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限责任公司

京新药业

xx0216

xx0217

xx0218

xx01312

性状

类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色或淡黄色

薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色

薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色

薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色

薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色

鉴别

⑴应均呈正反应

⑵供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致。

（3）应均呈正反应

⑴均呈正反应

⑵供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致

（3）均呈正反应

⑴均呈正反应

⑵供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致

（3）均呈正反应

⑴均呈正反应

⑵供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致

（3）均呈正反应

⑴均呈正反应

⑵供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致

（3）均呈正反应

崩解

时限

应不得过30分钟

7分钟

10分钟

11分钟

8分钟

重量

差异

应符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

有关物质

供试品溶液色谱中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和不得大于供试品溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

符合规定

含量

测定

90.0%~110.0%

99.2%

98.7%

101.1%

98.6%

微生物限度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

大肠杆菌不得检出

活螨不得检出

30个/g

<10个/g

未检出

未检出

20个/g

<10个/g

未检出

未检出

15个/g

<10个/g

未检出

未检出

20个/g

<10个/g

未检出

未检出

2.3、稳定性试验

2.3.1、加速试验

20xx年02月23日到20xx年08月28日对盐酸左氧氟沙星片进行了加速试验，对性状、含量、有关物质等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行考察，试验结果见表1、表2、表3、表4、表5。

表1、盐酸左氧氟沙星片稳定性试验结果（0月）

项目质量标准批号

xx0216

xx0217

xx0218

性状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

崩解时限

不得过30分钟

7分钟

10分钟

11分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.2%

98.7%

101.1%

微生物

限度

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠杆菌不得检出

30个/g

<10个/g

未检出

未检出

20个/g

<10个/g

未检出

未检出

15个/g

<10个/g

未检出

未检出

检验依据

《中国药典》20xx年版

检验日期

20xx.02.23-20xx.02.28

复核员：

xxx检验员：

xxx

表2、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果（1月）

项目质量标准批号

xx0216

xx0217

xx0218

性状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

崩解时限

不得过30分钟

12分钟

10分钟

9分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

98.6%

99.4%

99.4%

检验依据

《中国药典》20xx年版

检验日期

20xx.03.23-20xx.03.28

复核员：

xxx检验员：

xxx

表3、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果（2月）

项目质量标准批号

xx0216

xx0217

xx0218

性状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

崩解时限

不得过30分钟

10分钟

9分钟

8分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

100.0%

98.4%

99.4%

检验依据

《中国药典》20xx年版

检验日期

20xx.04.23-20xx.04.28

复核员：

xxx检验员：

xxx

表4、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果（3月）

项目质量标准批号

xx0216

xx0217

xx0218

性状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

崩解时限

不得过30分钟

9分钟

8分钟

10分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.6%

98.5%

99.4%

检验依据

《中国药典》20xx年版

检验日期

20xx.05.23-20xx.05.28

复核员：

xxx检验员：

xxx

表5、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果（6月）

项目质量标准批号

xx0216

xx0217

xx0218

性状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

崩解时限

不得过30分钟

9分钟

10分钟

12分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.0%

98.5%

99.6%

微生物

限度

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠埃希菌不得检出

10个/g

<10个/g

未检出

未检出

20个/g

<10个/g

未检出

未检出

10个/g

<10个/g

未检出

未检出

检验依据

《中国药典》20xx年版和《中国药典》20xx年版

检验日期

20xx.08.23-20xx.08.28

复核员：

xxx检验员：

xxx

2.3.2、长期试验

从20xx年02月23日开始对盐酸左氧氟沙星片进行了长期试验，对性状、含量、有关物质等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行考察，试验结果见表6、表7。

表6、盐酸左氧氟沙星片长期稳定性试验结果（3月）

项目质量标准批号

xx0216

xx0217

xx0218

性状

应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片，除去包衣显类白色

崩解时限

不得过30分钟

11分钟

8分钟

7分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.2%

98.6%

98.0%

检验依据

《中国药典》20xx年版

检验日期

20xx.05.23-20xx.05.28

复核员：

xxx检验员：

xxx

表7、盐酸左氧氟沙星片长期稳定性试验结果（6月）

项目质量标准批号

xx0216

xx0217

xx0218

性状

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片,除去包衣后显类白色

薄膜衣片，除去包衣显类白色

崩解时限

不得过30分钟

8分钟

9分钟

9分钟

有关物质

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）

符合规定

符合规定

符合规定

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.5%

98.8%

100.4%

微生物

限度

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠埃希菌不得检出

20个/g

<10个/g

未检出

未检出

10个/g

<10个/g

未检出

未检出

10个/g

<10个/g

未检出

未检出

检验依据

《中国药典》20xx年版和《中国药典》20xx年版

检验日期

20xx.08.23-20xx.08.28

复核员：

xxx检验员：

xxx

2.3.3、结论

试验结果表明，盐酸左氧氟沙星片加速试验（相对湿度75%±5%，温度40℃±2℃），长期试验（相对湿度60%±10%，温度25℃±2℃）分别连续观察6个月，其性状、含量、有关物质等项目均无明显变化，均符合规定，故盐酸左氧氟沙星片质量稳定（长期试验仍在进行中,有效期暂定两年）。

2.4、标签、说明书严格按照《药品包装、说明书管理规定》（暂行）规定和依照药监局颁发的盐酸左氧氟沙星片说明书进行设计和制订。

3、药理毒理研究资料（文献）：

【药理毒理】

本品属喹诺酮类广谱抗菌药，系左氧氟沙星的左旋异构体，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍。

本品具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对大多数肠杆科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门氏菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰阴性细菌有较强的抗菌活性。

对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体等也有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。

其主要作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

【药代动力学】

该药口服吸收完全，生物利用度近100%，单剂空腹口服该药100mg和200mg后，血药峰浓度分别可达1.36mg/L和3.06mg/L，在给药后1小时左右到达。

该药口服吸收后体广泛分布，在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中的药物浓度与血药浓度之比约在1.1～2.1之间。

左氧氟沙星的消除半衰期约为5.1～7.1小时，本品主要以原形自肾排泄，在体代甚少。

口服48小时尿中排出量约为给药量的80%～90%。

本品以原形自粪便中排出少量，给药后72小时累积排出量少于给药量的4%。

4、临床研究资料（文献）：

【适应症】适用于敏感菌引起的：

（1）泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。

（2）呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。

（3）胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。

（4）伤寒。

（5）骨和关节感染。

（6）皮肤软组织感染。

（7）败血症等全身感染。

【用法用量】 

口服。

成人常用量：

（1）支气管感染、肺部感染：

一次0.2g，一日2次，或一次0.1g，一日3次，疗程7～14日。

（2）急性单纯性下尿路感染：

一次0.1g，一日2次，疗程5～7日；复杂性尿路感染：

一次0.2g，一日2次，或一次0.1g，一日3次，疗程为10～14日。

（3）细菌性前列腺炎：

一次0.2g，一日2次，疗程为6周。

成人常用量为一日0.3～0.4g，分2～3次服用，如感染较重或感染病原体敏感性较差者，如铜绿假单胞菌等假单胞菌属细菌感染的治疗剂量也可增至一日0.6g，分3次服。

【不良反应】

（1）胃肠道反应：

腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。

（2）中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。

（3）过敏反应：

皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。

光敏反应较少见。

（4）偶可发生：

1）癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识混乱、幻觉、震颤。

2）血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。

3）静脉炎。

4）结晶尿，多见于高剂量应用时。

5）关节疼痛。

（5）少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。

【禁忌症】

对本品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。

【注意事项】 

（1）由于目前大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药者多见，应在给药前留取尿培养标本，参考细菌药敏结果调整用药。

（2）本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。

为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。

（3）肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。

（4）应用本品时应避免过度暴露于，如发生光敏反应或其他过敏症状需停药。

（5）肝功能减退时，如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。

（6）原有中枢神经系统疾患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。

（7）偶有用药后跟踺炎或跟踺断裂的报告，如有上述症状发生，须立即停药，直至症状消失。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 

动物实验未证实喹诺酮类药物有致畸作用，但对孕妇用药进行的研究尚无明确结论。

鉴于本药可引起未成年动物关节病变，故孕妇禁用，哺乳期妇女应用本品时应暂停哺乳。

【儿童用药】 

本品在婴幼儿及18岁以下青少年的安全性尚未确定。

但本品用于数种幼龄动物时，可致关节病变。

因此不宜用于18岁以下的小儿及青少年。

【老年患者用药】

老年患者常有肾功能减退，因本品部分经肾排出，需减量应用。

【药物相互作用】 

（1）尿碱化剂可减低本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。

（2）喹诺酮类抗菌药与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝消除明显减少，血消除半衰期（t1/2?

）延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等。

本品对茶碱的代虽影响较小，但合用时仍应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。

（3）本品与环孢素合用，可使环孢素的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。

（4）本品与抗凝药华法林合用时虽对后者的抗凝作用增强较小，但合用时也应严密监测患者的凝血酶原时间。

（5）丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。

（6）本品可干扰咖啡因的代，从而导致咖啡因消除减少，血消除半衰期（t1/2β）延长，并可能产生中枢神经系统毒性。

（7）含铝、镁的制酸药、铁剂均可减少本品的口服吸收，不宜合用。

（8）本品与非甾体类抗炎药芬布芬合用时，偶有抽搐发生，因此不宜与芬布芬合用。

【药物过量】若过量服用，应消除患者胃容物，维持适当补液，并进行临床观察。