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October2014
首次实施日期
2014年10月
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ThepresentdocumentwaselaboratedbytheOMCLNetwork/EDQMoftheCouncilofEurope
责任机构
现行文件由欧盟委员会EDQM/OMCL网络编制
ConcernedNetwork
GEON
相关网络
ANNEXIIA
OFTHEOMCLNETWORKGUIDELINE
“EVALUATIONANDREPORTINGOFRESULTS”
EXAMPLESOFRE-TESTPROGRAMMESFORQUANTITATIVETESTS
TABLEOFCONTENT
INTRODUCTION
概述
ThisdocumentisanAnnextothecoredocument“Evaluationandreportingofresults”,
PA/PH/OMCL（13）113（initscurrentversion）,anditshouldbeusedincombinationwithitwhenplanning,performinganddocumentingtheevaluationprocessandreportingofresultsofquantitativetestswiththeexpectedGaussiandistribution.
本文件是“结果的评估与报告”核心文件PA/PH/OMCL（13）113（现行版本）的附录。
在计划、实施和记录符合正态分布的定量测试结果的评估过程和报告结果时要与核心文件一起使用。
ThecoredocumentcontainstheIntroduction,ScopeandGeneralrequirementsfortheevaluationofresults（inroutinecasesorotherwise）andthereportingofresults.
核心文件包括结果评估（在常规情形还是其它情形）和报告的概述、围和通用要求。
Theproposedapproachesareonlyrelevantifthedecisionisbasedonobservedrepeatability[1].Inallcases,thelaboratoryshouldmakeadecisionbasedondocumentedandsoundscientificjudgement.ThisAnnexshouldnotbetakenasalistofcompulsoryrequirements.ItislefttotheprofessionaljudgementandbackgroundexperienceofeachOMCLtodecideonthemostrelevantprocedurestobeundertakeninordertogiveevidencethattheevaluationandreportingofresultsiswellmanaged.AlthoughtwoorthreeinitialdeterminationsaredescribedinmostexamplesofthisAnnex,eachOMCLisresponsiblefordecidingwhatistheminimumnumberofreplicatesthatshouldbetakenintoaccountforacertaintest.
如果基于观察到的重复性来做出决定，则提议的方式仅是相关而已。
在所有情形下，化验室应根据书面的科学合理判断来做出决定。
本附录不应作为是强制要求的清单，每个OMCL应该根据专业判断和背景知识来决定采用最相关的程序，以提供证据证明对结果的评估和报告有良好的管理。
虽然在本附录的大多数例子中描述了2次或3次初始检测，但每个OMCL应决定在某个具体的测试中需考虑的平行检测的最少次数。
ThisAnnexpresentsseveralexamplesoftheevaluationofresultsforquantitativetestingofmedicinalproducts,whichcouldbesetupincombinationwiththegeneralrequirementsgiveninthecoredocument.Theexamplesarenotintendedtobeall-inclusive,andothervalidapproachesmaybeadoptedforevaluationoftheacceptabilityoftestresults.
本附录给出了几个药品定量检测中结果评估的例子，它们可以与核心文件中的通用要求结合来看。
这些例子无意列举出所有可能，在检测结果的可接受度评估中也可以采用其它有效方法。
Thisdocumentisbasedonpublicationsin
Pharmeuropa
Vol.9,No.1,148-156（1997）and
Vol.11,No.4,571-577（1999）.Theproposalsforapproach1,2and4weretestedagainstdatasetsobtainedfromproficiencytestsandhavebeenshowntobesatisfactoryformakingadecision.
本文件是依据欧洲药典在线卷9第1篇页148-156（1997）和欧洲药典在线卷11第4篇页571-577（1999）而制订的。
方法1、2和4所用的方案经过了专业测试所获得的数据系列的测试，显示很令人满意，可以用以做出决策。
Thefollowingtablegivesanoverviewaboutthedescribedpossibleapproachesandthesituationswheretheymaybeapplied,seebelow:
下表给出了所述可能方法的概览，以及这些方法可能适用的情形。
Approach
方法
Title
标题
Situation
情形
1
Activepharmaceuticalingredient,2initialdeterminations
ThisapproachisapplicableforAPIsonly
原料药，2次初始检测
本方法仅适用于原料药
2
Activepharmaceuticalingredient,3initialdeterminations
原料药，3次初始检测
3
Impuritytests（e.g.:
RelatedsubstancesbyHPLC）
Thisapproachisintendedfortraceleveltestsandmaybeusedforquantitativeimpuritytests,whereananalytical/instrumentalresponseisobtained（peakarea,forexample）
杂质检测（例如，HPLC检测有关物质）
本方法用于痕量检测，可以用于利用分析方法/仪器响应（例如峰面积）来进行定量杂质检测的情况
4
Finishedproducts
ThisapproachisintendedforfinishedproductswithfullyvalidatedmethodsregardingrepeatabilityandintermediateprecisiondescribedintheMAfile.Itisnotintendedforanalyteconcentrationsattracelevel.
制剂
本方法适用于经过完整验证的制剂检测方法，且方法的重复性和中间精密度在MA文件中有载。
不适用于痕量水平的分析物浓度检测。
5
Productswithinsufficientvalidationdata
Thisapproachistoberegardedasatooltoestablishanacceptancecriterionforprecisionofthereplicatesofacertaintest,whenthelaboratoryhasnoothermeantoevaluatethedispersionoftheresults,astheavailablevalidationdataarescarceortherearenovalidationdataatall.Itisnotintendedforanalyteconcentrationsattracelevel.
验证数据不充分的产品
本方法是作为一种工具，当化验室没有其它方法来评估结果的分散度，且已有验证数据很少，或完全没有验证数据时，用来建立一个方法重复检测时的精密度的可接受标准。
6
Retestprogrammebasedonstatisticalassaylayouts（Ph.Eur.5.3）
ResultsfrombioassaysinstatisticallayoutaccordingtoPh.Eur.5.3.Forcombinationofassaysitisdesirablethattheindividualresultsareobtainedinidenticalorsimilarassaylayouts.
基于统计学含量布局的复验计划（欧洲药典5.3）
根据药典5.3统计学生效含量所得的结果。
对于含量结果的合并，最好单个结果具有相同或类似的含量布局
7
Retestprogrammebasedonknownintermediateprecision
Thisapproachisintendedforassayswithwell-knownin-houseintermediateprecision,e.g.inOCABRroutineanalysis
根据已知中间精密度的复验计划
本方法适用于已知部中间精密度的含量，例如，在OCABR常规分析中
8
Approachforcasesofunexplainedlackofrepeatability
Forproductswheresamplerecoveryproblemsareencounteredorthereisnoplausiblereasonforlackofprecision
缺乏重复性且不能解释的情形所用方法
用于样品有回收问题的药品，或缺乏精密度没有貌似有理的原因
Approach1:
Activepharmaceuticalingredient,2initialdeterminations
方法1：
Performtwodeterminations.Ifthe
RSD2[2]
issmallerthanthe
RSDmax
permittedfortwodeterminations（seeTable1）,andthemeanfallswithinthecontentlimits,thesamplepasses.Ifeitherofthesetwoconditionsisnotmet,onefurtherdeterminationisperformed.Ifthe
RSD3ofthethreevaluesmeetsthecriterionandthemeanofthethreeresultsfallswithinthecontentlimits,thesamplepasses.Thiscanberepeateduptoamaximumofsixdeterminations.ThesamplecanonlyberejectedifthemeanisoutsidethecontentlimitsandthecriterionfortheRSDn
ismet.Ifatanystagethe
RSDn
isgreaterthanthevaluelistedin
Table2,furtherdeterminationsareuselessbecauseitcanbepredictedthatthe
RSD
willnotmeetthecriterion.Instead,thereasonforthepoorrepeatabilityshouldbeinvestigated.Asaconsequence,thesamplecanneitherbeacceptednorrejected.
进行2次检测，如果2次检测RSD小于2次检测的允许最大RSD值（见表1），且平均值在含量限度，则样品合格。
如果两个条件其中任意一个不满足，则应再加测一次。
如果3次结果RSD值符合标准，且3次结果平均值在含量限度，样品合格。
这种方法可以一直重复直到得到6次检测结果。
只有当平均值不在含量限度，但RSD符合要求时，样品可以判定不合格。
如果在任何一步RSD值大于表2中的值，则加测没有用，因为可以预见RSD是不会符合标准的。
这时，应调查找出重复性差的原因。
这时，对样品不能判断合格或不合格。
只有在含量检测过程中发现错误，则应判定原检测结果无效，重新开始含量检测。
ThisapproachisillustratedinFigure1.
本方法在图1中以流程图表示。
图1–
方法1的决策树
Table1—Ifthe
isgreaterthanthevalueslisted,additionalassaysarerequireduptoa
maximumof6.表1-
如果RSDn比下表数值更大，需要进行最多六次含量检测
B
Numberofdeterminations
检测次数（n）
1.0
0.11
0.29
0.42
0.52
0.60
1.5
0.17
0.44
0.63
0.78
0.90
2.0
0.22
0.59
0.84
1.04
1.20
2.5
0.28
0.73
1.05
1.30
1.50
3.0
0.33
0.88
1.26
1.55
1.80
5.0
0.56
1.48
2.13
2.62
3.03
10
1.12
2.97
4.26
5.25
6.06
≥15
1.68
4.45
6.38
7.87
9.09
B=Upperspecificationlimit-100
Table2–IftheRSDnisgreaterthanthevalueslisted,additionaldeterminationsareuseless.
表2–
如果RSDn比以下数值更大，则更多的检测是没有用的
1.34
0.95
0.77
0.67
2.01
1.42
1.16
1.01
2.68
1.90
3.35
2.37
1.94
4.02
2.85
2.32
6.70
4.70
3.80
3.30
3.00
13.40
9.40
7.60
6.60
6.00
20.10
14.09
11.39
9.87
9.00
Approach2:
Activepharmaceuticalingredient,3initialdeterminations
方法2：
原料药，3次原始检测
Performthreedeterminations.Ifthe
RSD3issmallerthanthe
permittedforthreedeterminations（seeTable1）,andthemeanfallswithinthecontentlimits,thesamplecanbeaccepted.Ifeitherofthesetwoconditionsisnotmet,threefurtherdeterminationsareperformed（unlessthe
exceedsthevalueinTable2,inwhichcasefurtherassaysareuseless）.Ifthe
RSD6ofthesixvaluesissmallerthanthe
permittedforsixdeterminations,andthemeanofthesixvaluesfallswithinthecontentlimits,thesamplecanbeaccepted.Thesamplecanonlyberejectedifthemeanisoutsidethecontentlimitsandthecriterionforthe
ismet.IftheRSD
istoolarge,thereasonforthepoorrepeatabilityshouldbeinvestigatedand,insuchcircumstances,thesamplecanneitherbeacceptednorrejected.
进行3次检测，如果3次结果RSD值小于3次检测允许的最大RSD（参见表1），且平均值在含量限度，则样品合格。
如果两个条件中有一个不能满足，则再进行3次检测（如果RSD大于表2中的值，则进行更多次检测是没有用的）。
如果6次结果的RSD值小于6次检测允许的最大RSD值，且6次检测平均值在含量限度围，则样品合格。
仅当平均值在含量限度围之外，且RSD符合要求的水平时判定样品不合格。
如果RSD值太大，则应进行调查找出重复性差的原因，这时，样品不能判定是否合格。
只有当含量检测被发现有错误时，结果判定无效，重新测定含量。
Thisapproachisillustratedin
Figure2
该方法图示如图2。
图2–
第2种方法的决策树
Approach3:
Impuritytests（e.g.RelatedsubstancesbyHPLC）
方法3：
杂质检测
（例如HPLC检测有关物质）
Approach2maybeadaptedtoquantitativeimpuritytests,whereananalytical/instrumentalresponseisobtained（e.g.peakarea）.Inthatcase,RSDmaxis10%whenresultsarefoundneartheLimitofQuantitation（LOQ）[3]
orReportingThreshold[4].
当检测原理是获得分析/仪器响应（例如峰面积）时，方法2可以用于定量杂质检测。
在这种情形下，如果结果接近定量限（LOQ）或报告限，则RSD最大为10%，
Performthreedeterminations.ResponsesbelowLOQorwithasignal-to-noiseratio
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