抗结核药物常见不良反应及处理方法Word下载.docx

抗结核药物常见不良反应及处理方法Word下载.docx

《抗结核药物常见不良反应及处理方法Word下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗结核药物常见不良反应及处理方法Word下载.docx（21页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

●毒性反响可分为急性和慢性。

●减少剂量和缩短用药时间可以防止毒性反响的发生。

●毒性反响一般是可逆的。

常用药物的主要不良反响—异烟肼

1〕周围神经炎：

四肢感觉异常，肌肉痉挛等。

2〕中枢症状：

欣快感，兴奋，记忆力减退，抑郁，中毒性脑病，癫痫发作等。

3〕肝脏损害：

转氨酶升高，极少有黄疸出现，发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见。

4〕内分泌失调：

男性乳房增大，柯兴氏综合症，月经不调，阳萎等。

5〕血液系统：

贫血，白细胞、血小板减少等。

6〕过敏反响：

皮疹，药物热。

7〕胃肠道反响：

恶心，呕吐，腹泻，便秘等。

常用药物的主要不良反响—利福类

1〕肝损害：

多为一过性转氨酶升高，可出现黄疸，亦可引起急性坏死性肝炎。

2〕胃肠道反响：

恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。

3〕过敏反响：

用于间歇疗法或治疗连续后再用药时易发生过敏反响。

表现为流感样综合征等。

4〕血液系统反响：

骨髓抑制，白细胞、血小板减少；

急性溶血性贫血。

5〕神经系统：

头晕，头痛，疲倦等。

6〕其它副反响：

血压升高，心律失常，关节肿胀。

常用药物的主要不良反响—吡嗪酰胺

PZA的肝毒性与剂量、疗程有关。

用量大、疗程长不良反响较多见。

表现为肝肿大，压痛，转氨酶升高，偶可因肝坏死而造成死亡。

2〕关节痛：

PZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的去除作用，使尿酸升高，停药48小时内恢复正常。

3〕胃肠道反响：

食欲不振，恶心，呕吐。

4〕过敏反响：

偶见发热、皮疹、对光过敏、皮肤暴露部位呈鲜红色。

常用药物的主要不良反响—乙胺丁醇

1〕表现为：

视力下降，视野缩小，眼球运动疼痛，枯燥感，异物感，辨色力减弱等

2〕其他神经系统反响：

：

周围神经炎，表现为下肢麻木，异物爬行感，感觉过敏与活动障碍，个别可出现听神经损害，听力障碍，声带麻痺等。

皮疹，严重可到剥脱性皮炎，血小板减少性紫癜，支气管痉挛导致呼吸困难、过敏性休克等。

4〕其他副反响：

关节痛，低钙血症，消化道反响，阿斯综合征，帕金森氏病等。

常用药物的主要不良反响—链霉素

1〕耳毒性：

以前庭损害较多见，耳蜗损害较迟发生。

表现为眩晕、运动失调、耳鸣、耳聋。

2〕肾毒性：

多见蛋白尿、管型尿、少数出现肾功能减退。

３〕变态反响：

皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多、血管神经性水肿、剥脱性皮炎、过敏性休克等。

４〕口唇、面或四肢麻木：

与链霉素本身与所含杂质有关。

５〕骨髓抑制：

粒细胞、血小板减少、再生障碍性贫血。

６〕神经肌肉接头阻滞作用：

链霉素对神经肌肉机制正常者的阻滞作用不强，但在同时应用肌肉松弛剂咸麻醉剂者，如此可能发生神经肌肉接头阻滞现象，表现为急剧出现的呼吸停顿。

７〕其它反响：

口炎、阴囊炎、腹泻、凝血酶时间延长。

常用药物的主要不良反响—卡那与丁卡

很少损害前庭器，主要损害耳蜗，听力减退，耳聋多为双侧，少数为永久性耳聋。

KM应用早期即可出现，常持续存在，停药后可迅速消失。

嗜酸细胞增多多见，药物热、皮疹不常见，偶可见过敏性休克。

4〕其他副反响：

KM可暂时损害舌咽神经，表现为舌后1/3味觉丧失，也有可能阻滞神经肌肉接头，偶可引起白细胞减少，凝血酶时间延长。

常用药物的主要不良反响—卷曲霉素

1〕听神经损害：

耳鸣，听力下降，耳聋，很少影响前庭功能。

表现为蛋白尿、血尿、尿中白细胞增多、BUN、肌酐升高，肾损害为可逆性。

3〕电解质紊乱：

低血钾，低血镁，低血钙，碱中毒。

麻木，恶心，呕吐，食欲减退，一过性转氨酶升高，皮疹，过敏性休克，神经肌肉接头阻滞作用等。

常用药物的主要不良反响—对氨基水杨酸钠

1〕胃肠道反响：

恶心，呕吐，食欲不振，上腹疼痛或灼热感，腹胀，腹泻，甚至胃溃疡与出血。

2〕过敏反响：

皮疹，药物热，剥脱性皮炎，流感样综合征，淋巴结肿大，过敏性肺炎，过敏性休克，嗜酸细胞增多，白细胞增多或类白血病反响，肺结核病灶周围炎等。

3〕肝、肾损害：

转氨酶轻、中度升高，严重可引起急性肝坏死。

蛋白尿，腰痛，尿频，尿痛，少数出现肾功能衰竭

4〕内分泌障碍：

甲状腺机能减退，粘液性水肿，甲状腺代偿性肥大，血糖降低，男性乳房肥大。

常用药物的主要不良反响—丙硫异烟胺

1〕消化道反响：

口腔有金属味道，恶心，呕吐，腹泻，口角炎，舌炎与肝功能障碍。

2〕精神神经系统副反响：

抑郁，自杀企图，失眠，皮肤蚁走感，周围神经炎，复视。

3〕皮肤黏膜副反响：

痤疮，脱发，皮疹，色素沉着。

4〕内分泌改变：

男性乳房女性化，甲状腺增生，月经紊乱，低血钾，阳萎。

5〕其他：

体位性低血压，粒细胞减少。

常用药物的主要不良反响—氟喹诺酮类药物

恶心，呕吐，腹部不适或腹痛、腹泻等。

2〕神经系统反响：

头痛，头晕，失眠等。

3〕超敏反响：

皮疹，瘙痒，药物热等。

4〕骨骼肌肉系统：

主要表现为肌肉酸痛、肌腱疼痛，甚至断裂：

影响骨骺形成，故儿童、孕妇禁用。

5）　光敏反响。

常用药物的主要不良反响—环丝氨酸

●外周神经炎

●精神症状

●抑郁症

●惊厥

常用药物的主要不良反响—复合剂

1.固定剂量复合剂

H+R+Z+E,

H+R+Z,

H+R,

2.异烟肼对氨基水杨酸片1953年由瑞士研发，H和PAS的化合物，延缓INH的乙酰化，提高血液中H的浓度，减少其肝功能损害

不良反响的处理原如此

●1.不良反响的判定：

是否？

程度？

危害？

后果？

●3.激素的应用

●4.对症治疗〔抗组胺药、解毒、补液促排泄〕

不良反响的判定

一、病史的采集

出现症状与用药的时间关系

时间顺序

是判断是否为药物不良反响的主要依据

采集基线值

用药前记录患者的症状体征〔体温、脉搏、皮肤黄染、皮疹等〕以与进展基线化验检查〔如肝、肾功能、血常规、尿常规〕。

二、体格检查

　对可疑出现药品不良反响的患者，应该重视体格检查，与时发现患者没有主诉的体征，比如黄疸、肝脾肿大、皮肤与粘膜出血点、皮疹等，还应该注意观察患者的精神状态。

三、实验室检查

●定期进展实验室检查〔血常规、尿常规、肝功能、肾功能等〕。

●是否有？

●严重程度？

●波与脏器？

●四、除激发与再激发试验

●除激发试验〔dechallenge〕

在用药过程中出现药品不良反响，停药后反响消退，就增强了对药品反响的怀疑。

●再激发试验〔rechallenge〕

是用来证实某些药品存在时可激发疾病，当去除该药品时疾病即消失或恢复正常，再次给与该药试验剂量，症状重现，即可确定该药品再激发试验阳性。

关联性评价

●肯定：

用药与反响发生时间顺序合理；

停药以后反响停止，或迅速减轻或好转〔根据数天以后〕；

再次使用，反响再现，并可能明显加重〔即激发试验阳性〕；

同时有文献资料佐证；

并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。

●很可能：

无重复用药史，余同“肯定〞，或虽然有合并用药，但根本可排除合并用药导致反响发生的可能性。

●可能：

用药与反响发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；

但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。

●可能无关：

ADR与用药时间相关性不密切，反响表现与该药ADR不相吻合，原患疾病开展同样可能有类似的临床表现。

●待评价：

报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。

●无法评价：

报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。

不良反响与药物相关性的判断

时间关系佐证资料停药减轻再用药混杂因素

肯定++++—

很可能+++？

—

可能++±

？

？

±

可能无关——±

待评价需补充材料

无法评价材料不足，无法补充

发生不良反响后抗结核药物的使用原如此

〔一〕出现头痛、末梢神经炎与精神异常，轻者对症治疗，给维生素B6、安定等，重者停用异烟肼、氟喹诺酮类、丙硫异烟胺。

〔二〕出现听力逐渐下降，或出现耳鸣、眩晕症状并逐渐加重，应与时停用氨基糖苷类药品。

〔三〕ALT↑

ALT≤2ULN:

密切观察

3ULN≥ALT≥2ULN:

注意观察病情变化，适当给予辅助药品治疗

ALT≥3ULN:

与时停用局部结核药或全部停用

急慢性肝坏死:

应与时停用全部抗结核药品，并住院进展观察与抢救。

〔四〕出现轻微过敏反响可严密观察并判断何种药品引起，必要时调换药品。

重症过敏反响〔如流感综合症、骨髓抑制、剥脱性皮炎、急性溶血性反响等〕应与时停用全部药品，必要时住院治疗。

〔五〕较重胃肠道反响可将药品分次服用或给予对症治疗。

仍不缓解者，应停用引起反响的药品，更改治疗方案。

〔六〕视神经炎多由乙胺丁醇引起，应与时更换药品。

〔七〕关节疼痛多由吡嗪酰胺或乙胺丁醇等药品引起。

经对症治疗无好转者或症状特别重者应停药观察，或换用其它药品治疗。

〔八〕引起严重不良反响〔如：

过敏性休克、剥脱性皮炎、骨髓抑制、急性溶血反响、血小板减少性紫癜、视神经损害、听力下降、肝功能衰竭〕的药品，一般不再重新使用。

激素作用机理〔1〕

1.抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理

→细胞免疫↓

大剂量→B细胞↓→浆细胞↓→抗体↓

3.激素具有阻断抗原抗体复合物形成，抑制肥大细胞→组织胺↓

细胞膜通透性↓→过敏介质形成↓

4.激素的强大抗炎作用，抑制白细胞和巨噬细胞移行至血管外，降低其游走、吞噬和消化等功能，因而减弱对炎症区域的浸润

5.激素尚能抑制磷酸酯酶A2，减少磷脂释放花生四烯酸，从而减少前列腺素，白三烯的形成。

激素的使用方法

原如此：

早期

适量

短程

抗组胺药物的应用

原理：

H1受体阻断药与组胺竞争靶细胞上的H1受体而发挥抗组胺作用，其主要药理作用为：

①抑制血管渗出和减少组织水肿；

②抑制平滑肌收缩，从而拮抗组胺引起的支气管、胃肠道等平滑肌收缩以与毛细血管扩X和通透性增加；

③抗胆碱、止痛、麻醉作用。

解毒、对症处理

●原方案中含有INH，如此应选用大剂量B6来解救INH中毒

●PZA引起的尿酸升高可以应用别嘌呤醇或丙磺舒加速尿酸排泄

●其他对症治疗：

护胃、止呕、镇静。

补液促进排泄

●根据患者心肾功能状况，要适量增加静脉补液量，促进药物排泄，尽可能降低损害药物的血药浓度。

每日补液量应在3000～5000ml，注意出入量平衡，注意水、电解质平衡，严防心功能不全。

各脏器、系统常见药品

不良反响的处理

一、肝脏损害的治疗原如此

抗结核药物对肝脏造成损伤的机理总体来说是毒性作用与变态反响，终究属于哪一种反响在临床上尚缺乏简洁的鉴别手段，由于患者多表现为重症肝损害，病情进展快，变化多，因此临床毋须区别而要积极进展综合治疗。

　肝损害高危人群：

老年人、乙、丙肝病毒携带者、嗜酒、营养不良、肝脏疾病患者等。

肝脏本身的特点

①结构特点：

肝为竇状结构、肝内膜为有孔内膜②血流特点：

肝血流量约占心输出量的25%，口服给药时，药物经胃肠道吸收后必须经过肝的首过代谢才能进入体循环，此外药物进入体循环后可再次通过肝，故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度下③分布特点：

药物进入肝后，很快与肝的转运蛋白结合，从而限制了药物像肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入胆汁。

因大多数药物为亲脂性，必须经肝转变为亲水性物质才能经尿液和胆汁排泄，这种转变过程使药物对肝产生潜在的毒性作用④遗传因素：

药物在肝脏的代谢

药物

↓口服/肌注/静脉

肝脏

↓P450（Ⅰ相期）

代谢产物

┏━━━━━━━━━┓

药理作用毒性作用

↓谷光苷肽,硫酸葡萄胺（Ⅱ相期）

水溶性物质

排泄

药物致肝脏中毒的原理

┏━━━━━━━━━━┓

┏━━━━━━━━━━━┓P450内质网线粒体┏━━━━━━┳━━━━━┓

↓亲电物质自由基脂质过氧化物

Aa代谢失调抑制蛋白合成　　┗━━━━━━━━━━━━┛

谷胱苷肽缺乏抑制甘油三脂↓

↓↓　　　　　　　　　破坏细胞膜

影响解毒过程　　　　脂肪聚集　　　　　　　　　↓

┗━━━━━━━━━┛　　　　　　　　释放溶酶体酶

┃↓

┃　　　　　　　　　　　　　　　溶酶体崩溃

┃水解酶释放

┗━━━━━━━━━━━━━─→肝细胞受损

肝损害定义

引起肝损害的主要药物：

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺，其次是乙胺丁醇和氟喹诺酮类药。

1、间隔2周以上、连续2次检测ALT＞40U/L〔正常值上限〕或TB＞19μmol/L〔正常值上限〕；

2、单次检测ALT80U/L〔正常值上限2倍〕或TB＞38μmol/L〔正常值上限2倍〕。

　凡符合其中之一即可定义为肝损害。

　如转氨酶/碱性磷酸酶＞5时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶＜2时，提示胆管损害，2－5间时，为混合性损害。

肝损害严重程度分级：

1、肝功能异常：

40U/L＜ALT≤80U/L，患者无相关症状和体征。

2、轻度肝损害：

80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，或间隔2周以上、2次检测ALT＞40U/L〔正常值上限〕或TB＞19μmol/L〔正常值上限〕，病人无症状或仅有轻微症状。

3、中度肝损害：

120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；

或80U/L＜ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L〔或伴有肝损害症状和体征〕。

4、重度肝损害：

ALT＞200U/L〔正常值上限5倍〕，或TB＞95μmol/L〔正常值上限5倍〕，病人出现明显肝损害症状和体征。

肝衰竭：

〔1〕 

ALT＞200U/L〔正常值上限5倍〕；

〔2〕 

胆红素每日上升17.11umol/L或总胆红素171umol/L；

〔3〕 

凝血酶原活动度＜40%；

〔4〕 

病人极度乏力、厌食、呕吐；

〔5〕 

肝脏进展性缩小，黄疸进展性加深；

〔6〕 

出现腹水、浮肿、出血倾向；

〔7〕 

发病7-10天内出现精神症状；

〔8〕 

肝性脑病，肝肾功能衰竭。

　以上客观检查〔1〕〔2〕〔3〕与临床表现〔4〕〔5〕〔6〕〔7〕〔8〕中各具备两条。

①药物性肝炎，70－80%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、肝肿大、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。

肝功能检查异常。

②急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进展性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝—肾功能衰竭，如不与时抢救可引起死亡。

③肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。

④单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。

药物性肝损害的诊断依据：

①应用有损肝脏的抗结核药物

②有肝损害症状和/或体征

③肝功能异常达到肝损害标准

④除外其他原因引起的肝损害

⑤关联性评价

药物性肝损害关联性评价

●合理的时间关系：

初次应用相关抗结核药后5天至用药完毕；

再次用药开始至完毕期间发生的肝损害。

●怀疑的药品类型：

对肝脏有损害的抗结核药物或药物组合。

●停药或减量后，不良反响消失或减轻的标准：

停药或减量后30天内ALT或/和TB降低50%。

●再次使用后再次激发肝损害。

药物性肝损害的临床对策

3.加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复

4.对症、支持治疗

停药指征

①单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶＜3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。

②转氨酶≥3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。

③转氨酶＞5ULN，有明显症状或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施。

●去除一切加重肝脏负担的因素

●黄疸的出现代表肝脏损害严重，在总胆红素持续升高，特别是每日上升17.1umol/L往往提示重症肝损害，预后不佳

●黄疸的危害：

胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死

●早期短程应用激素治疗。

防止因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性坏死。

激素治疗时间不宜过长，其用法强的松60mg每日一次，三天后减为60mg隔日一次，黄疸消退后强的松逐渐减量，一般在二～三周内停用。

●茵栀黄口服液等退黄治疗。

①强力宁等甘草酸二胺类药物治疗

②应用复原型谷胱甘肽

③因治疗方案中含有INH,故需应用大剂量的维生素B6来解救

④促进肝细胞再生

4、对症治疗

1.一般治疗：

卧床休息，每日补充足够的液量和热量，每日补夜3000ml左右，与大量维生素C,B等。

2.积极处理腹胀：

〔1〕酸化结肠

〔2〕增加消化酶

〔3〕促进胃肠蠕动

4、支持治疗

补充蛋白质。

患者肝功能受损，蛋白合成受影响，重症患者可出现低蛋白血症，可静脉补充支链氨基酸，饮食中以蛋、奶等优质蛋白为宜。

饮食补充蛋白质以不腹胀为原如此。

二、肾功能损害处理〔1〕

●高危人群：

高龄、糖尿病、脱水状态、其他损害肾脏的药物同用

●引起肾损害的药物：

氨基糖苷类、利福类、EMB

●肾损害类型:

急性间质性肾炎:

利福平、乙胺丁醇、异烟肼、对氨基水杨酸钠、氟喹诺酮类。

急性肾小管坏死

少见但易引起急性肾功能衰竭:

氨基糖苷类抗生素

●监测：

用药前评估、用药后监测尿常规、肾功能。

●处理：

①停用肾毒性药物，或所有药物；

②激素治疗；

③维持体液平衡，纠正电解质紊乱；

④透析：

血透、腹膜透析。

●抗结核药物：

更换无肾毒性药物，根据肌酐去除率，调整所有药物剂量。

间质性肾炎的治疗：

糖皮质激素

常用泼尼松1mg/kg/d，2～6周，最初两周无效可加用环磷酰胺2mg/kg/d；

有效者可逐渐减量。

疗程通常不应超过2～4个月，个别可达1年，6周无效如此应停药。

预后:

肾脏间质改变通常在适当治疗后能局部或完全恢复，但诊断前病程长短和肾功能受损程度、间质浸润和纤维化情况与治疗与时与否均影响恢复的时间和程度。

三、血液系统损害处理

●严密观察：

宣教，症状不明显〔如牙龈出血、皮肤出现淤血、瘀斑、血尿、无力、睑结膜苍白等〕，

●与结核中毒引起骨髓抑制鉴别：

治疗前后比对

〔一〕粒系细胞受损

1、白细胞3～4×

109/L：

可维持原治疗方案，在严密监测下继续抗结核治疗〔每周复查一次或两次血常规〕；

2、白细胞2～3×

停用利福类与氟喹诺酮类药品，并应用升白细胞药品，如利血生20mg，一日三次，口服，每周复查一次血常规；

3、白细胞＜2×

停用所有可能引起骨髓抑制的药品，积极给予升白细胞治疗，如利血生等，每周复查两次血常规；

4、白细胞＜1×

停用所有结核药品，并给予集落刺激因子。

皮下注射集落刺激因子2μg/kg（或50μg/m2），每日1次。

如皮下注射有困难，可改为静滴，成人5μg/kg（或100μg/m2），儿童2μg/kg（或100μg/m2）；

5、当白细胞恢复至4×

109/L，且中性白细胞恢复至2×

109/L以上时才可逐步恢复抗结核治疗，尽量防止使用可能引起骨髓抑制的药品。

二〕血小板受损

1、血小板80～100×

2、血小板50～80×

停用利福类药品，并应用升血小板药品；

3、血小板＜50×

应停用所有可能引起血小板减少的药品；

4、血小板＜30×

109L以下：

应密切监测出、凝血时间。

有出血倾向时，应与时给予输注血小板或新鲜全血。

〔三〕贫血

血红蛋白很少受药品影响，一旦发生溶血性贫血时可危与患者的生命安全。

有些结核病患者尤其是重症结核病患者在抗结核治疗前由于结核菌毒素的作用，或因食欲不振长期处于营养不良状态，存在不同程度的贫血，因此观察血红蛋白的变化应与患者治疗前水平或前次复查结果比拟，当血红蛋白较前下降30g/L时，在排除其它原因引起的血红蛋白下降后，应该考虑为抗结核药品引起的骨髓抑制或溶血，应停用利福类药品

当出现严重造血功能障碍时须注意并发症的预防。

如血小板减少时注意预防出血，粒细胞减少时注意预防感染，必要时可以少量输新鲜血或成份血，以尽快达到缓解症状。

如出现血红蛋白尿时、需给予大量液体，保证有足够量的尿液排出，并使尿呈碱性，注意电解质平衡

四、过敏 

反响的处理

过敏反响的临床表现：

常见的为皮肤瘙痒、皮疹和药物热

可波与全身多个系统，肝、肾功能与血液系统

危急情况：

过敏性休克、喉头水肿、剥脱性皮炎

〔一〕停用致敏药品或可疑药品

一旦判断为药品过敏反响后，应尽可能立即停用致敏药品，对于尚不能明确致敏药品的患者，也应停用一切可疑药品。

〔二〕对症与支持治疗

●1、过敏反响轻者，停用引起过敏的药品后症状迅速消失，无需任何治疗。

●2、过敏反响严重或持久者可给与相应的药品治疗，