栓剂清洁验证方案Word文档下载推荐.docx

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栓、×

栓。

栓剂生产线包括×

桶、×

罐、×

灌装机组。

其中×

用于配置药液；

用于储存药液；

灌装时药液的暂存；

×

剂灌装机组用于栓剂的灌封。

为保证药品在洁净环境中生产，避免造成交叉污染，必须在药品生产结束后进行清洗，生产线中各设备的清洁程度会直接影响产品质量，此方案×

灌装机组清洗效果进行验证。

按照上述设备清洁操作程序清洗，清洗后，目检无可见污物，再用棉签擦拭法取样，测定残留物的残留量，达到可接受标准。

并且微生物指标应在限度之内。

本次验证为首次验证。

栓剂生产线所用设备及清洁方法和清洁周期如下：

设备名称

清洁方法

清洁周期

罐

《×

罐清洁操作程序》草案

（1）每批生产结束后清洁、消毒。

（2）设备维修结束后清洁

（3）停产3天以上（含3天），生产前清洁、消毒。

（4）生产结束后20小时内清洁、消毒。

栓剂灌装机组

栓剂灌装机组清洁操作程序》

（4）生产结束后20小时内清洁、消毒

2、验证目的

验证《×

清洁操作程序》、《×

栓剂灌装机组清洁操作程序》的有效性，确认清洁效果可以满足液体制剂车间栓剂生产线生产的要求，防止交叉污染，保证药品质量。

本次验证方案仅适用于液体制剂车间栓剂生产线中（设备）×

清洁验证因素已经过风险评估，评估结果见《*******风险评估报告》，详见附表《汇总表》。

《中华人民共和国药典》（2010年版）

《药品生产质量管理规范》（2010年版）

《药品生产质量管理规范实施指南》

由液体制剂车间提供验证方案，质量管理部负责方案的审核，并指导验证工作，验证领导小组会签，主管副总经理签字批准，液体制剂车间负责按方案要求进行验证，对各种数据进行整理、分析，直至出具验证报告。

质量检验部配合验证工作，对相关数据进行检测，并出具相应检验报告单

姓名

部门

职务

职责

车间

车间

工艺员

起草验证方案，负责验证方案的实施，数据的收集、统计、完成验证报告。

车间主任

审核验证方案，组织验证方案的实施，并审核验证报告。

质量管理部

部长

审核验证方案、报告，协调验证方案的实施。

质量检验部

负责残留量、微生物检验并出具检验报告单。

审核相关内容。

检验员

负责残留量检验并出具检验报告单。

负责微生物的检验并出具检验报告单。

工程部

计量员

负责本次验证中计量器具的确认，审核验证方案，报告中所涉及的相关内容。

公司

主管副总经理

批准验证方案，批准验证报告。

6.验证所需文件

文件名称

文件编号

存放地点

清洁操作程序》草案

——

《微生物限度检查操作程序》

《PH值测定操作程序》

《紫外-可见分光光度法操作程序》

《洁净区所用容器具清洁操作程序》

7、验证人员培训：

本次验证的所有相关人员均应按如下内容，在验证开始之前进行培训，以使每一名参与验证工作的人员明确自己的职责，更好地完成本次验证工作。

培训内容：

1．本次验证的性质及GMP对其要求。

2．验证的内容。

3．验证小组成员的分工及职责。

4．验证方法及职责。

5．取样计划及职责。

6．验证进度计划安排。

8、所用仪器、计量器具的确认：

器具

名称

规格

型号

器具出厂

编号

校验证

书编号

校验

部门

有效

期至

紫外分光光度计

电光分析天平

液体制剂车间栓剂生产线共生产×

栓N个品种。

各成分在水中溶解，所以选用清洁剂:

饮用水、纯化水。

对于有多个活性成分的药品，以最难溶解的活性成分作为最难清洁物质。

表：

栓N个品种最难清洗物质的确定。

产品名称

水中溶解度

最难清洁物质

按《×

清洁操作程序》（草案）、对配×

设备进行清洁。

10.1清洁剂：

饮用水、纯化水

10.2消毒剂：

75%乙醇、3%过氧化氢溶液隔季度交替使用。

10.3清洁方法对设备、系统部件的影响

检测清洁过程中设备温度系统有无影响。

11.1设备清洁效果的验证

清洁操作程序》（草案）、分别对×

设备清洁后，按其清洁标准分别对×

设备进行检验。

目检、化学残留、微生物菌落数在合格范围内。

检测结果记录在《设备清洁验证记录》、中。

11.2未清洁设备至清洁前所允许的间隔时限验证

依照清洁操作程序规定：

“使用结束后至清洁时限不得大于×

小时”。

所以本项验证是在生产结束后第×

小时，按清洁操作程序清洁各设备，然后按其清洁标准进行检验，要求结果应达到清洁标准。

如连续三次的检验结果都达到清洁标准要求，则该项结论视为通过。

检测结果记录在表《设备清洁验证记录（七）》中。

清洁消毒后，在第2、3、4天分别用擦拭法取样检测微生物，菌落数都在合格范围内。

检测结果分别记录在表《设备清洁验证记录（八）》中。

12.1设备清洁后目检可接受标准

目检设备内外表面无可见残留物。

12.2设备清洁后化学残留可接受标准

（1）任何产品不能受到前一品种带来超过其1/1000的日剂量的污染。

（2）根据食品法规的习惯要求，对有毒物质都以污染不能超过10×

10-6规定其许可范围。

12.2.1清洁相关参数

每次给药数量

有效成分含量

每日给药次数

最小批量

最低日治疗剂量

每日最多给药数量

每日最高剂量

栓剂品种在生产过程中共同使用的设备与产品接触的内表面积:

设备

产品

罐1

罐2

管

路

大桶

小桶

容器具

灌装机

总面积

面积

37680

23000

450

300

6000

3740

2700

8300

1700

2000

85870

甲

*

乙

丙

丁

戊

己

12.2.2计算公式:

公式一L=

安全系数

MTDDA，minA之最低日治疗剂量（以质量计）

LDSDB,maxB之最大日剂量（以质量计）

安全系数为1/1000

公式二：

R=

L为允许A产品活性成分带入B产品的最大浓度（10-6）

R为单位面积上允许残留的A药品活性成分的限度。

以10×

10-6计算。

公式一中的L值小于10×

10-6时，直接代入公式二计算R值；

反之取L为10×

10-6代入公式二来计算R值。

根据日剂量的1/1000为考核指标计算。

12.2.3根据市场需求，现只生产×

，其余品种暂不生产，所以以×

为代表进行清洁验证。

其它品种生产时再进行清洁验证。

根据公式一计算出结果。

计算结果见下表

清洗后产品

清洗前产品

2000mg

66.7mg

333.3mg

----

250mg

22.2mg

根据公式二计算出结果。

清洗

前产品

0.0373mg

0.0044mg

0.014mg

0.021mg

0.0349mg

单位面积上允许残留药品活性成分的限度R最小数为0.0044mg/cm2。

取样面积为25cm2的化学残留可接受标准为110μg/25cm2。

（取样25cm2加水10ml）

总体积

清洁水用量（L）

15

9.2

0.18

0.12

2.4

1.5

1.0

3.3

0.68

0.8

34

12.2.4．化学残留可接受标准

单位面积设备清洁化学残留可接受标准为：

＜110μg/25cm2。

单位体积设备清洁化学残留可接受标准为：

＜11.0μg/ml

12.3设备清洁消毒后微生物检查可接受标准

设备清洁消毒后菌落数≤50cfu/25cm2。

12.4设备清洁消毒后贮存时限可接受标准

设备清洁后干燥保存，设贮存有效期为三天。

设备清洁后，在第2、3、4天分别用擦拭法取样检测微生物，如果菌落数都在合格范围内，证明有效期为三天是合理的。

设备清洁消毒后贮存时限可接受标准：

设备清洁后三天内的菌落数≤50cfu/25cm2。

12.5设备清洁消毒后残留可接受标准

单位面积设备清洁化学残留可接受标准为：

设备都用80～85℃清洁，最后用纯化水冲洗的过程，确定出设备最难清洗的部位，最易污染的部位，这样确定的取样点是验证清洁方法最有效的方法。

13.1×

最难清洗部位

13.1.×

罐清洗过程中，罐顶部与搅拌连接处周围是最难清洗的部位，也是微生物最易繁殖的部位。

罐清洗过程中，搅拌底部是最难清洗的部位，也是微生物最易繁殖的部位。

13.2×

桶最难清洗部位

桶清洗过程中，恒温桶顶部与搅拌连接处周围和恒温桶管路拐角处是最难清洗的部位，也是微生物最易繁殖的部位。

13.3×

栓剂灌封机最难清洗部位

栓剂灌封机与药品直接接触部分只有灌装模具，其它部分不与药品直接接触，灌装头内侧是最难清洗的部位，也是微生物最易滋生的部位。

13.4管路最难清洗部位

在连接管路清洗过程中，管路内、外壁是最难清洗的部位，也是微生物最易滋生的部位。

13.5胶体磨最难清洗部位

的清洗过程中，×

内壁及底部是最难清洗的部位，也是微生物最易滋生的部位。

13.6×

罐最难清洗部位

清洗过程中，罐顶部与搅拌连接处周围和×

罐管路拐角处是最难清洗的部位，也是微生物最易繁殖的部位。

13.7取样工具

无菌医用棉签、具塞无菌试管、三角烧杯、无菌取样瓶。

13.8取样时间

13.8.1设备清洁化学残留取样时间

设备按各清洁程序清洁完毕，目检无可见残留后取样，连续3次。

13.8.2未清洁设备至清洁前所允许的间隔时限验证的取样时间

生产结束未清洁放置×

时，按各清洁程序清洁，清洁完毕后取样。

13.8.3设备清洁消毒后贮存时限验证取样时间

设备按各清洁程序清洁消毒，在设备清洁消毒后的第2、3、4天取样。

13.9取样人员

残留量取样由质量检验部理化检验员负责取样；

微生物取样由质量检验部微生物检验员负责取样。

13.10测定方法

检测方法是经过验证或确认过的，见栓剂生产所用设备清洁验证报告，回收率为×

，确保本次验证是在可靠的前提下进行的。

13.10.1残留量的化学检测方法

紫外可见分光光度法

检测方法

13.10.2微生物检查方法：

按《微生物检验操作规程》检查，应不大于25cfu/ml。

检测结果见《菌落数检测记录》。

14、验证品种批次：

以×

栓为代表，连续验证三批次。

15.1验证小组须完整地收集验证过程中的全部数据并记录。

15.2验证过程中出现的一些没有预计到的问题、偏差，甚至出现无法实现的漏项，均应作为原始记录在记录中详细说明。

16、验证进度计划：

时间

内容

2013年月日～2013年月日

审批验证方案

验证开始时间

计量器具的确认

人员培训的确认

验证数据收集、统计、汇总

完成验证报告

验证报告审核批准

17.1引入新产品或取消现有产品。

17.2产品生产工艺或设备清洁程序的变更。

17.3洁净/污染设备保留时间的变更。

17.4清洁剂的变更。

17.5产品处方的变更。

验证结束后，若验证结果完全符合方案设定的标准，开始执行栓剂各设备的清洁程序，同时由车间负责进行日常监测。

日常监测是在清洁SOP没有改变的前提下，生产同步按清洁检验标准进行目检、化学残留量、微生物及贮存时限检测。

目检、化学残留量、微生物每季度检测两次，贮存时限每季度检测一次。

贮存时限检测是按各设备清洁程序清洁消毒，在设备清洁消毒后的第3天取样，将检测结果及时归档，每三年汇总一次验证数据，同时根据汇总后的数据作出分析，提交验证报告。

日常监测内容：

1.设备清洁后目检。

2.化学残留的检测。

3.设备清洁消毒后微生物的检测。

4.贮存时限微生物的检测。