整理兰索拉唑肠溶胶囊中试工艺规程090415Word格式文档下载.docx

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3.原辅料的前处理…………………………………………………………5

4.工艺过程和工艺参数……………………………………………………5

5.储存注意事项……………………………………………………………6

三．处方和处方依据……………………………………………………………7

四．质量标准

1.原辅料质量标准…………………………………………………………8

2.包装材料质量标准………………………………………………………21

3.中间产品质量标准………………………………………………………22

4.成品质量标准……………………………………………………………23

五．主要设备一览表…………………………………………………………27

六．安全和劳动保护……………………………………………………………28

七．劳动组织和生产周期……………………………………………………29

八．原辅料、包装材料消耗定额……………………………………………30

九．物料平衡计算……………………………………………………………31

十．变更记载…………………………………………………………………33

一、产品概述

消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。

目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（兰索拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。

目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂有兰索拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的第二位。

兰索拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。

本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。

二、生产工艺操作要求和技术参数

1、工艺流程图

2、岗位质量监控要点

工序

监控点

监控项目

监控方法

监控标准

监控频次

配料

称量

数量

电子台秤

准确

1次/批

包

含药

药液

上药过程

颗粒状况

目测

应无黏连、成团

1次/15分钟

进风温度

温度计

45℃－55℃

进风湿度

湿度仪

40%以下

物料温度

30℃-45℃（不超过45℃）

干燥

干燥时间

计时器

30分钟

干燥温度

30℃－45℃

水分

快速水分测定仪

≤4.0％

过筛

目数

目测

14目－24目合格药丸≥95.0%

检测

含药量

UV法*

应≥10%

包隔

离衣

包衣

过程

时间

温度

包肠

溶衣

35℃－45℃

中间体颗粒

性状

白色或类白色肠溶小丸或颗粒

含量

高效液相

0.070～0.092mg/mg

充

填

半成品

内容物

装量差异

电子天平

≤±

10%

释放度

溶出仪

酸中释放量限度为标示量的7%以下，缓冲液中释放量限度为不低于标示量的75％。

含量测定

高效液相色谱法

应为标示量的95.0－105.0%

装

热合

应严密，无渗漏

1次/10分钟

批号

封箱

牢固

*UV法取本品适量，研细，取细粉约70mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声使兰索拉唑溶解，加甲醇稀释至刻度，充分摇匀，静置，精密量取2ml，置20ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm孔径微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IVA）在284nm波长处测定。

另取兰索拉唑对照品，加甲醇制成每1ml中含兰索拉唑16ug的溶液,作为对照品溶液，同法测定，计算含量。

3、原辅料的前处理

无。

4、工艺过程和工艺参数

4.1领取合格的兰索拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、胃溶欧巴代包衣粉（03K19229型）、肠溶欧巴代包衣粉（93F19255型）。

4.2按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用处方量的水溶解后，过100目筛，加入处方量的兰索拉唑（先用处方量的乙醇润湿，以防搅拌时产生大量泡沫），搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。

4.3称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包衣，喷完主药药液，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分（水分控制在4.0％），合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。

4.4按批生产指令单称取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10%浓度的混悬液，即得隔离衣液。

4.5取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，喷完隔离衣液，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分（水分控制在4.0％），合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。

丸芯增重约10％。

4.6按批生产指令单称取肠溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成20%浓度的混悬液，即得肠溶包衣液。

4.7取已包好隔离衣的含药丸芯于流化床衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包肠溶衣，喷完肠溶包衣液，于30℃～45℃继续干燥30分钟。

丸芯增重约30％。

4.8过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。

4.9测定中间体含量，含兰索拉唑（C17H19N3O3S）应为：

0.070～0.092mg/mg，确定装量（mg）＝15/含量。

4.10充填，包装，入库，待检。

注：

胶囊充填采用2号胶囊壳。

包装采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装。

5、储存注意事项

5.1原辅料存储注意事项

兰索拉唑原料应遮光，密封，在干燥、冷处保存。

5.2包衣液存储注意事项

肠溶包衣液应现配现用，配好的包衣液存放时间不得过12小时。

如一次包衣时间过长，可分次配制。

5.3中间产品储存注意事项

中间体（颗粒、半成品）储存时应遮光、密封、在干燥处保存。

储存温度应在18-26℃之间，储存有效期为30天。

5.4成品储存注意事项

　　密封，在常温干燥处保存，存放时间不能超过本品所规定的有效期（24个月）。

三、处方和处方依据

1、处方

1.1、含药丸芯处方

兰索拉唑15g

药用微丸丸芯（蔗糖型）100g

羟丙甲纤维素（HPMC）4g

聚山梨酯801.0g

磷酸氢二钠1.5g

磷酸三钠1.5g

乙醇15ml

纯化水约120ml

1.2包衣液处方

1.2.1隔离层包衣液处方（1000g）

欧巴代包衣粉（03K19229型）100g

纯化水900g

1.2.2肠溶包衣液处方（1000g）

肠溶包衣粉（93F19255型）200g

纯化水800g

2、处方解析

兰索拉唑主药

羟丙甲纤维素（E3）粘合剂

聚山梨酯80表面活性剂

磷酸氢二钠、磷酸三钠pH调节剂

隔离层包衣粉隔离片芯与肠溶衣层

肠溶包衣粉使主药在肠中释放

乙醇浸润剂

四、质量标准

1、原辅料质量标准

1.1.兰索拉唑

本品应符合兰索拉唑质量标准规定。

1.2药用微丸丸芯

本品应符合企业标准规定。

1.3.羟丙甲纤维素（E3）

1.4.聚山梨酯80

本品应符合《中国药典》2005年版二部规定。

1.5.磷酸氢二钠

本品应符合国家食品药品监督管理局药品标准：

YBH04772005

1.6.磷酸三钠

1.7.03K19229型隔离层欧巴代包衣粉

1.8.93F19255型肠溶层欧巴代包衣粉

1.1兰索拉唑（内控标准）

兰索拉唑

Lansuolazuo

lansoprazole

l

C16H14F3N3O2S369.37

本品为2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，按干燥品计算，含C16H14F3N3O2S不得少于99.0%。

【性状】本品为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末；

无臭，遇光及空气易变质。

本品在三氯甲烷、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在醋酸乙酯中微溶，在水中不溶。

熔点本品的熔点（中国药典2005年版二部附录VIC）为167～172℃，熔融时同时分解。

【鉴别】

（1）取本品适量，加甲醇制成每1ml中含10ug的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录ⅣA）测定，在284nm的波长处有最大吸收。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（药品红外光谱集708图）一致。

（3）本品应显有机氟化物的鉴别反应（中国药典2005年版二部附录Ⅲ）。

【检查】

氟取本品约13mg，精密称定，照氟检查法（中国药典2005年版二部附录ⅧE）测定，含氟量应为13.9%～15.4%。

有关物质避光操作。

精密称取本品50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；

精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

照含量测定项下的方法，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20%～25%；

再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

供试品溶液色谱图中，如有杂质峰，单个最大杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2（0.5%），各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。

甲醇、乙醇、二氯甲烷照气相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤE）测定。

色谱条件与系统适应性试验采用以100%的二甲基聚硅氧烷为固定液的非极性毛细管色谱柱；

进样器温度150℃；

检测器温度180℃；

柱温：

40℃保持1分钟，以每分钟10℃的速度升温至120℃，再保持10分钟；

理论板数按各待测峰计算，应不低于10000；

相邻两峰间的分离度应符合要求。

测定法分别取甲醇、乙醇、二氯甲烷适量，精密称定，加二甲基甲酰胺溶解制成每1ml中约含甲醇300ug、乙醇500ug、二氯甲烷60ug的混合溶液作为对照品溶液；

另取本品约1g，置于10ml的量瓶中，加二甲基甲酰胺溶解稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各1.0μl，注入气相色谱仪,记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

本品含甲醇不得过0.3%，乙醇不得过0.5%，二氯甲烷不得过0.06%。

干燥失重取本品1g，在氢氧化钾干燥器中，减压干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（中国药典2005年版二部附录ⅧL）。

炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录ⅧN），遗留残渣不得过0.1%。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之二十。

【含量测定】避光操作，照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

以甲醇－水－三乙胺－磷酸（700：

300：

5：

1.5），用磷酸溶液（1→10）调节pH值至7.3为流动相；

检测波长为284nm。

理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于1500。

测定法取兰索拉唑对照品约50mg，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；

另取本品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

【类别】抗溃疡药

【制剂】兰索拉唑片，兰索拉唑肠溶胶囊。

【贮藏】遮光，密封，在干燥、冷处保存。

1.2药用微丸丸芯（蔗糖型）

药用微丸丸芯（蔗糖型）

YaoyongweiwanWanxin（ZhetangXing）

SugarSpheres

本品系由蔗糖与淀粉制成的蔗糖丸芯。

按干燥品计算，含蔗糖（C12H22O11）为62.5%～91.5%。

【性状】本品为白色或类白色近圆形颗粒。

比旋度取本品约10g，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量，超声使蔗糖溶解，加水稀释至刻度，摇匀，减压滤过，取续滤液依法检查（中国药典2005年版二部附录ⅥE），比旋度为+41º

至+61º

，相当于按干燥品计算，含蔗糖（C12H22O11）为62.5%～91.5%。

【鉴别】

（1）取比旋度项下的不溶物0.2g，加水3ml，摇匀，煮沸，放冷，即成类白色半透明状的凝胶状物。

（2）取比旋度项下的溶物0.1g，加水20ml，摇匀，加碘试液数滴，即显蓝色或蓝黑色，加热后逐渐褪色，放冷，蓝色复现。

【检查】粒度取本品20g，依法检查（中国药典2005年版二部附录ⅨE第二法2），通过标示粒径上限的量不得少于90%，通过标示粒径下限的量不得多于10%。

干燥失重取本品，在105℃干燥4小时，减失重量不得过4.0%（中国药典2005年版二部附录ⅧL）。

炽灼残渣取本品2.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录），遗留残渣不得过0.25%。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之五。

微生物限度取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录ⅪJ）检查，细菌数应不得过1000个/克〖不得过500个/克〗；

霉菌和酵母菌数应不得过100个/克〖不得过50个/克〗；

每1克应不得检出大肠埃希菌；

活螨应不得检出。

【类别】赋形剂。

【规格】0.9～1.2mm。

【贮藏】密封，在干燥处保存。

1.3羟丙甲纤维素（E3）

羟丙甲纤维素（E3）

ＱiangbingjiaXianweisu

Hypromellose

本品为2-羟丙基醚甲基纤维素。

按干燥品计算，含甲氧基（-OCH3）应为28.0%～30.0%，含羟丙氧基（-OCH2CHOHCH3）应为7.0%～12.0%。

【性状】本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末；

无臭。

本品在无水乙醇、乙醚、丙酮中几乎不溶；

在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液。

【鉴别】

（1）取本品1g，加热水（80～90℃）100ml，不断搅拌，在冰浴中冷却，成黏性液体；

取2ml置试管中，沿管壁缓缓加0.035%蒽酮的硫酸溶液1ml，放置5分钟，在两液接界面处显蓝绿色环。

（2）取鉴别

（1）项下的黏性液体适量，倾注在玻璃板上，俟水分蒸发后，形成一层有韧性的薄膜。

【检查】酸碱度取本品1.0g，加水100ml溶解后，依法测定（附录Ⅵ　H），pH值应为5.0～8.0.

黏度（适合黏度<

600mpa.s的样品）精确称取等同于4.000g干燥品的样品，倒入一已加有热水的烧杯中，并加热水至200.0g，以400±

50r/min搅拌10-20分钟直至样品润湿和分散。

必要时用抹刀把附于杯壁的粉末刮入溶液，然后继续在低于10℃水浴中搅拌20-40分钟。

必要时去除气泡，用冷水调整溶液为200.0g，如有泡沫，用抹刀除去。

用毛细管黏度计测量运动黏度（υ）；

测量溶液密度ρ，计算动力黏度η，即η＝ρυ。

黏度应为2.4～3.6mpa*s。

水中不溶物取本品1.0g，置烧杯中，加热水（80～90℃）100ml溶胀约15分钟，然后在冰浴中冷却，加水300ml，并充分搅拌，用经105℃干燥至恒重的1号垂熔玻璃坩埚滤过，烧杯用水洗净，洗液并入上述垂熔玻璃坩埚中，滤过，在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得超过5mg（0.5%）。

干燥失重取本品，在105℃干燥2小时，减失重量不得过5.0%（附录ⅧL）.

炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（附录ⅧN），遗留残渣不得过1.5%。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之二十。

砷盐取本品1.0g，加氢氧化钙1.0g，混合，加水搅拌均匀，干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在600℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml使溶解，依法检查（附录ⅧJ第一法），应符合规定（0.0002%）。

【含量测定】甲氧基取本品，精密测定，照甲氧基测定法（附录ⅦG）测定，测得的甲氧基量（%）扣除羟丙氧基量（%）与（31/75*0.93）的乘积，即得。

羟丙氧基取本品约0.1g，精密称定，照羟丙氧基测定法（附录ⅦF）测定，即得。

【类别】药用辅料。

【贮藏】密闭保存。

1.4聚山梨酯80

聚山梨酯80

Jushanlizhi80

Polysorbate80　

本品为聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯。

【性状】本品为淡黄色至橙黄色的黏稠液体；

微有特臭，味微苦略涩，有温热感。

本品在水、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶，在矿物油中极微溶解。

相对密度本品的相对密度（附录ⅥA韦氏比重秤法）为1.06～1.09。

黏度本品的运动黏度（附录ⅥG第一法），在25℃时（毛细管内径为3.4～4.2mm）为350～550mm2/s。

酸值取本品10g，精密称定，置250ml锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）50ml，溶解后，附回流冷凝器煮沸10分钟，放冷，加酚酞指示液5滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，酸值（附录ⅦH）不大于2.2。

皂化值本品的皂化值（附录ⅦH）为45～60。

羟值本品的羟值（附录ⅦH）为65～80。

碘值本品的碘值（附录ⅦH）为18～24。

【鉴别】

（1）取本品的水溶液（1→20）5ml，加氢氧化钠试液5ml，煮沸数分钟，放冷，用稀盐酸酸化，显乳白色浑浊。

（2）取本品的溶液（1→20），滴加溴试液，溴试液即褪色。

（3）取本品6ml，加水4ml混匀，呈胶状物。

（4）取本品的溶液（1→20）10ml，加硫氰酸钴铵溶液（取硫氰酸铵17.4g与硝酸钴2.8g，加水溶解成100ml）5ml，混匀，再加三氯甲烷5ml，振摇混合，静置后，三氯甲烷层显蓝色。

【检查】酸碱度取本品0.50g，加水10ml溶解后，依法测定（附录ⅥH），pH值应为5.0～8.0。

颜色取本品10ml，与同体积的对照液（取比色用重铬酸钾液8.0ml与比色用氯化钴液0.8ml，加水至10ml）比较，不得更深。

冻结试验取本品，置玻璃容器内，于5℃±

2℃放置24小时，不得冻结。

水分取本品，照水分测定法（附录ⅧM第一法）测定，含水分不得过3.0％。

炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录ⅧN），遗留残渣不得过0.2％。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之十。

微生物限度取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录ⅪJ）检查，细菌数应不得过1000个/毫升〖不得过500个/毫升〗；

霉菌和酵母菌数应不得过100个/毫升〖不得过50个/毫升〗；

每1毫升应不得检出大肠埃希菌；

【贮藏】遮光，密封保存。

1.5磷酸氢二钠

磷酸氢二钠

LinsuanQing，erna

DibasicSodiumPhosphate

本品为磷酸氢二钠无水物，按干燥品计算，含Na2HPO4应为98.0％～100.5％。

【性状】本品为白色或类白色的结晶性粉末；

无臭、味咸、微有潮解性。

本品在水中溶解，在乙醇、氯仿中几乎不溶。

（1）本品的水溶液显钠盐与磷酸盐的鉴别反应（中国药典2005年版二部附录Ш）。

（2）本品的水溶液中加入氯化铵，水浴后，发生氨臭，使湿润石蕊试纸变蓝。

【检查】碱度取本品1.0g，加水30ml使溶解，依法测定（中国药