缩合反应Word下载.docx

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（1）反应历程

在羟醛缩合反应中，转变成碳负离子的醛或酮称为亚甲基组分；

提供羰基的醛或酮称为羰基组分。

含α–活泼氢的酮分子间的自身缩合，因其反应活性低，加成过程中和产物的空间位阻大，所以其自身缩合的速度慢，平衡偏向左边。

（2）芳醛的自身缩合（安息香缩合）

某些芳醛在含水乙醇中，以氰化钠或氰化钾作催化剂，加热后发生双分子缩合生成α–羟基酮。

这类反应称为安息香缩合。

反应历程

应用举例：

二苯乙二酮的合成

由于氰化钠剧毒，工业生产中使用硫胺（维生素B1）作为催化剂，可使反应条件温和，收率较高，且无毒性。

3．异分子醛酮交叉缩合

（1）α–活泼氢的醛、酮的交错缩合

反应机理与自身缩合机理相似。

当反应物为含α–活泼氢的两种不同的醛时，若反应活性差异小，会生成四种产物，

当反应物一种为含α–活泼氢的醛，另一种为含α–活泼氢的酮时，在碱作催化剂的条件下缩合，醛作为羰基组分，酮是亚甲基组分，产物主要为β–羟基酮或其脱水产物。

（2）甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合

甲醛在碱[NaOH、Ca（OH）2、K2CO3、NaHCO3、R3N等]催化下，可与含α–活泼氢的醛、酮进行缩合，在醛、酮的α–碳原子上引入羟甲基。

此反应称为Tollens缩合。

其产物是β–羟基醛、酮或其脱水产物（α,β–不饱和醛或酮）。

Cannizzaro反应（歧化反应）：

甲醛和不含α–活泼氢的醛浓碱中，生成酸和醇。

羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应同时发生，制备多羟基化合物的有效方法。

（3）芳醛与含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合

芳醛与含α–活泼氢的醛或酮在碱催化下缩合并脱去一分子水后生成α,β–不饱和醛或酮的反应称为Claisen–Schimidt反应。

通过Claisen–Schimidt可以得到β–芳丙烯醛（酮）。

产物一般为反式构型。

为了避免含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合，采取措施：

先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；

或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮。

并控制在低温（0~6℃）下反应。

1.巴豆醛的合成：

（同分子醛、酮自身缩合）

巴豆醛的工业合成路线：

（1）搪瓷反应釜中加入原料，使釜温保持在10℃左右，

（2）滴加氢氧化钠溶液，保持釜温在10~25℃,搅拌反应。

（3）缩合产物放入中和釜中，酸化。

（4）中和液放入搪瓷釜中，加入浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛。

（5）粗品进入共沸精馏塔，上层即为丁烯醛，经油水分离，干燥，

（6）进入精馏塔釜，蒸汽加热，精馏得产品。

巴豆醛的生产流程：

2.甲基乙烯基甲酮的合成：

（异分子醛酮交叉缩合）

（1）原料混合后进入反应器，升温反应。

（2）反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐，回流，回收丙酮，蒸水分。

（3）脱水，常压蒸馏，得甲基乙烯酮与水的共沸物。

（4）盐析，分层，有机层脱水，蒸馏，收集80~83℃的馏分，即为成品。

生产流程：

3.2，2-二甲基-3-羟基丙醛的合成：

（甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合）

工业合成路线：

（1）反应釜中投料，加热搅拌，保温反应。

（2）滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，静置分层，上层油状物冷却沉淀，过滤。

（3）粗品洗涤，烘干，加入反应釜，乙醇重结晶，活性炭回流脱色，热滤，

（4）滤液冷却，析晶，过滤，滤饼为产品，干燥后即为成品。

乙醇回收。

4.季戊四醇的合成：

（Cannizzaro反应）

工艺过程：

配料比乙醛：

甲醛：

碱：

盐酸=1.5：

6：

1.1：

1~1.3（摩尔比）。

（1）反应釜投料，加热升温，保温反应。

（2）加浓盐酸中和，抽滤，滤饼冷水洗涤，即得产品。

5.肉桂醛的合成：

（芳醛与含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合）

（1）反应釜中投料，搅拌反应，静置，分层，苯层中和，

（2）减压蒸馏，收集130℃/（2.6kPa）馏分，即得产品，回收苯甲醛。

1.掌握Mannich反应的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；

2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反（Knoevenagel反应）的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；

☆二、氨甲基化反应

1．氨甲基化反应

具有活泼氢的化合物与甲醛（或其它醛）和胺缩合，生成氨甲基衍生物的反应称Mannich反应，亦称α–氨烷基化反应。

反应的胺可以是伯氨、仲氨或氨。

反应生成的产物通常称为Mannich碱或Mannich盐。

其通式为：

Mannich反应既可以在酸催化下反应，又可以在碱催化下反应。

酸催化下的反应过程：

☆2．影响因素及反应条件

①活泼氢化合物的结构。

含活泼氢的化合物可以是：

醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及某些杂环化合物等。

②胺的结构。

仲胺氮原子上仅有一个氢原子，产物单纯；

伯胺分子中氮原子上有两个氢原子，在酮和甲醛过量时，生成叔胺的Mannich盐。

3．Mannich反应的应用

制备C-氨甲基化产物；

Michael加成的反应物；

转化（如亲核试剂置换）；

制备多一个碳的同系物

应用举例

a）

醛、酮与羧酸及其衍生物之间的缩合

☆一、活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel反应）

含活性亚甲基的化合物在弱碱性催化剂（氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱）作用下，与醛或酮的羰基发生羟醛型缩合，脱水得到α,β-不饱和化合物。

反应结果在羰基α-碳上引入亚甲基。

1.影响因素及反应条件

（1）反应物结构包括亚甲基及羰基组分的结构

①亚甲基组分的结构。

常用的活性亚甲基化合物有：

乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。

②羰基组分的结构。

醛中芳醛和脂肪醛均可顺利地进行反应，其中芳醛的收率高一些。

（2）反应条件

①催化剂。

常用的催化剂有：

乙酸铵、吡啶、丁胺、哌啶、甘氨酸、氨—乙醇、氢氧化钠、碳酸钠等。

②溶剂。

常用苯、甲苯等有机溶剂。

☆2.应用

主要用于制备α,β–不饱和羧酸及其衍生物，α,β–不饱和腈和硝基化合物等。

例如：

1.吡啶的合成（Mannich反应）

（1）原料进入装有催化剂的反应器中反应，

（2）萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶的混合物。

注意：

进料中甲醛和乙醛的比例应大大超过理论量，以防止2-甲基吡啶和4-甲基吡啶的产生。

2.芦竹碱的合成（Mannich反应）

（1）反应釜中投料，冷却反应，升温，搅拌反应，冷却，

（2）加氢氧化钠溶液，调节Ph=11，冷却，析出粗品，过滤，结晶出粗品。

（3）水洗至中性，抽滤，粗品加入反应釜，加入丙酮，溶解，

（4）冷却，析晶，过滤，滤液蒸馏，回收，结晶干燥后得成品。

3.山梨酸的合成：

（Knoevenagel反应）

（1）反应釜中投料，室温下搅拌，加热，升温，保温反应，

（2）反应完毕，降温，加入浓硫酸，酸化。

（3）冷冻，过滤，固体物水洗，得山梨酸粗品，乙醇重结晶，得精制产品。

1.掌握Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；

2.了解Darzens反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在合成中的应用；

3.掌握Reformatsky反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；

4.熟悉酯缩合反应的类型，掌握酯—酯缩合反应机理、主要影响因素及反应条件，了解酯缩合反应在药物合成中的应用；

二、柏琴反应（Perkin反应）

芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸的羧酸钠盐、钾盐（或叔胺）的存在下进行缩合反应，生成β–芳丙烯酸类化合物的反应称为Perkin反应。

1．反应机理

过程如下：

2.影响因素及反应条件

（1）反应物

①芳醛的结构。

芳醛连有吸电子基时使芳醛的活性增加，可获得高收率，连有给电子基时，活性降低，反应速度减慢。

②酸酐的结构。

一般为具有两个或两个以上α–活泼氢的低级单酐。

若酸酐具有两个以上α–活泼氢时，其产物均是α,β–不饱和羧酸。

（2）反应条件

使用与羧酸酐相应的羧酸钠盐或钾盐。

钾盐的效果比钠盐好，但Cs盐的催化效果更好，反应速度快，收率也较高。

②温度及其它。

温度一般要求较高（150~200℃）。

但是反应温度太高，又可能发生脱羧和消除副反应，生成烯烃。

在无水条件下进行。

☆3．应用

Perkin反应主要用于制备β–芳丙烯酸类化合物。

☆三、雷福尔马茨基反应（Reformatsky反应）

醛或酮与α–卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解后得到β–羟基酸酯（或脱水得α,β–不饱和酸酯）的反应叫Reformatsky反应。

α–卤代酸酯的活性次序为：

ICH2COOEt>

BrCH2COOEt>

ClCH2COOEt

②羰基化合物的结构。

可以是各种醛、酮，但醛的活性一般要大于酮，活性大的脂肪醛在反应条件下易发生自身缩合等副反应。

1催化剂。

锌、镁、锂、铝等试剂。

使用金属锌粉时必须活化。

活化的方法是：

用20%的盐酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，真空干燥而得。

用金属镁时，常会引起卤代酸酯的自身缩合。

常用的有机溶剂有苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基甲（乙）烷，二甲基亚砜等。

③温度及其它问题。

适宜温度为90～105℃。

☆3.应用

主要是制备β–羟基酸酯和α,β–不饱和酸酯。

可在醛或酮的羰基上引入一个含取代基的二碳侧链。

可制得比原来的醛或酮多两个碳原子的醛。

四、α,β–环氧烷基化反应（Darzens反应）

醛或酮与α–卤代酸酯在强碱（如醇钠、醇钾、氨基钠等）作用下发生缩合反应生成α,β–环氧酸酯（缩水甘油酸酯）的反应叫Darzens（达参）反应。

（1）反应物

①羰基化合物的结构。

脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及α,β-不饱和酮等均可顺利进行反应。

②α–卤代酸酯的结构。

除常用α–氯代酸酯外，α–卤代酮、α–卤代腈、α–卤代亚砜和砜、苄基卤化物等均能进行类似反应。

（2）催化剂醇钠最常用，叔丁醇钾效果最好。

2.应用

Darzens反应的结果主要是得到α,β–环氧酸酯。

第三节酯缩合技术

一、酯—酯缩合

☆1．同酯缩合

在无水条件下，使用活性更强的碱（如RONa、NaNH2等）作催化剂，两分子的酯会发生缩合，同时消除一分子的醇。

（1）反应机理

（2）主要影响因素

①反应物的结构。

参加缩合的酯必须具有α–活泼氢。

②催化剂。

常用的强碱有醇钠、氨基钠、氢化钠和三苯甲基钠等。

③溶剂及其它。

常用的溶剂有乙醚、四氢呋喃、苯及其同系物、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等。

④分馏去醇。

异酯缩合

异酯缩合中应用最多的是一种含α–活泼氢的酯与另一种不含α–活泼氢的酯在碱催化下缩合，生成β–酮酸酯，此时收率较高。

常见不含α–活泼氢的酯有：

甲酸某酯、乙二酸二某酯、碳酸二某酯、芳香族羧酸酯等。

二、☆酯—酮缩合

含α–活泼氢的不对称酮与酯缩合时，取代基较少的α–碳形成负离子，向酯进行亲核加成而发生缩合。

如果酮分子中仅一个α–碳上有氢，或酯不含α–活泼氢，产品都比较单纯。

工业应用举例：

1.肉桂酸的合成：

（Perkin反应）

（1）反应釜中加入原料，加热反应，

（2）料液蒸馏，回收乙酸，剩余物料抽至水蒸釜中。

（3）溶解，水蒸气蒸馏，回收未反应的苯甲醛，至无油水蒸出为止。

（4）溶解，加活性炭，加热回流脱色，趁热抽滤，滤液中和，冷却，结晶，过滤，干燥，得肉桂酸成品。

2.乙酰丙酮的合成：

（酯—酮缩合）

（1）反应釜中投料，冷却，加水。

（2）放入油水分离器，水层中和，

（3）加入乙酸铜补加水，搅拌，静置后抽滤，

（4）加硫酸，搅拌后放入油水分离器，分出乙醚层，精馏，得产品。

1.熟悉成环缩合反应类型，了解其影响因素和反应条件，了解在药物合成中的应用；

2.了解常见杂环化合物的合成工艺过程及生产流程。

第四节成环缩合

二、形成碳环的缩合

1．狄克曼（Diekmann）反应

其反应机理和反应条件与Claisen缩合一样。

式中：

碱=Nan=3收率81%；

碱=Nan=4收率76%；

碱=NaHn=5收率58%；

n=3~5时，Diekmann反应的效果好；

n＞7时，则收率很低，甚至不反应。

Diekmann反应主要用于制备五员、六员、七员β–酮酸酯类衍生物。

2．麦克尔反应和鲁宾逊反应

☆

（1）麦克尔反应在催化量的碱的作用下，活性亚甲基化合物转变成碳负离子，碳负离子再与α,β–不饱和羰基化合物发生亲核加成而缩合成β–羰烷基化合物的反应为麦克尔（Michael）反应。

表示如下：

X、Y、Z均为吸电子取代基

常见的Michael供电体有丙二酸酯类、腈乙酸酯类、β–酮酯类、乙酰丙酮类、硝基烷类、砜类等。

常见的Michael受电体有α,β–烯醛类、α,β–烯酮类、α,β–炔酮类、α,β–烯腈类、α,β–烯酯类、α,β–烯酰胺类、α,β–不饱和硝基化合物、杂环以及醌类等。

催化剂如醇钠（钾）、氢氧化钠（钾）、金属钠、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等。

通过Michael加成反应可在活性亚甲基上引入至少含三个碳原子的侧链。

（2）鲁宾逊（Robinson）缩环反应

主要用于甾体、萜类化合物的合成。

3.分子内的Friedel-Crafts反应

其反应难易与形成环的大小有关，一般由易到难的顺序是：

六元环>

五元环>

七元环。

反应的操作方式与注意事项与F-C酰化反应相同。

三、形成杂环的缩合

1．哌嗪的合成

反应式如下：

2．2-甲基吡嗪的合成

1．吗啉的合成：

（杂环缩合）

吗啉的工艺过程：

（1）反应釜中加入原料，搅拌，调酸。

（2）升温反应，蒸水，搅拌反应。

（3）冷却，蒸馏。

干燥，过滤，滤液蒸馏，收集126~128℃的馏分，即得产品。

2.咪唑的合成：

（1）反应釜中投料，搅拌，升温，保温反应，

（2）中和至碱性，升温，搅拌，热过滤，滤饼洗涤，滤液蒸馏，

（3）减压蒸水，接收1.6kPa下138~142℃馏分即得产品。

3．吡啶和烷基吡啶的合成：

乙醛与氨气在常压、350~500℃下通过装有和金属氧化物催化剂的反应器，反应出来的气体冷凝后经脱水、分馏和精馏，得到含量为99%的2-甲基吡啶和4-甲基吡啶，收率为40%~60%，其中两种异构体各占一半。

4.8-羟基喹啉的合成：

（1）反应釜中投料，搅拌，升温。

（2）冷却，中和。

升温，碱中和，加热直至油状物析出。

（3）静置分层，分去水层，有机层冷却析出固体，过滤，减压升华，即得产品。