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验证基础知识验证基础知识培培训训2009年11月一、GMP对验证的要求第五十七条第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

第五十八条第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。

当影响产品质量的主要因素，如工艺、证方案进行验证。

当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。

时，以及生产一定周期后，应进行再验证。

第五十九条第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。

验证工作完成后应写出验证报告，方案，并组织实施。

验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

由验证工作负责人审核、批准。

第六十条第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。

验证文件应包括验证方案、验证报告、评价归档保存。

验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

和建议、批准人等。

GMP对验证的要求重点强调企业必须进行药品生产验证；强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展；对验证的检查侧重放在验证方案、原始验证记录和数据上；对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效；对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。

其中空调系统、工艺用水系统、过虑系统、清洗消毒效果、灭菌设备的验证是检查的重点。

特别是工艺用水系统的验证要求有三个生产周期。

二、验证的由来：

二、验证的由来：

最早的验证也是来源于美国，验证是美国最早的验证也是来源于美国，验证是美国最早的验证也是来源于美国，验证是美国最早的验证也是来源于美国，验证是美国FDAFDA对污对污对污对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。

染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。

染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。

染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。

历史回顾：

历史回顾：

历史回顾：

历史回顾：

2020世纪六十年代污染的输液导致过各种败血症病例世纪六十年代污染的输液导致过各种败血症病例世纪六十年代污染的输液导致过各种败血症病例世纪六十年代污染的输液导致过各种败血症病例的发生的发生的发生的发生，到，到，到，到7070年代，爆发了一系列的败血症病例，几百年代，爆发了一系列的败血症病例，几百年代，爆发了一系列的败血症病例，几百年代，爆发了一系列的败血症病例，几百人死于白血病。

基于各种压力，人死于白血病。

基于各种压力，人死于白血病。

基于各种压力，人死于白血病。

基于各种压力，FDAFDA成立了特别小组，成立了特别小组，成立了特别小组，成立了特别小组，对输液厂家进行了全面调查。

对输液厂家进行了全面调查。

对输液厂家进行了全面调查。

对输液厂家进行了全面调查。

范围包括：

范围包括：

范围包括：

范围包括：

（11）水系统（）水系统（）水系统（）水系统（22）厂房及空调净化系统（）厂房及空调净化系统（）厂房及空调净化系统（）厂房及空调净化系统（33）灭菌柜）灭菌柜）灭菌柜）灭菌柜的设计、结构及运行管理（的设计、结构及运行管理（的设计、结构及运行管理（的设计、结构及运行管理（44）产品的最终灭菌（）产品的最终灭菌（）产品的最终灭菌（）产品的最终灭菌（55）氮）氮）氮）氮气、压缩空气的生产、分配和使用（气、压缩空气的生产、分配和使用（气、压缩空气的生产、分配和使用（气、压缩空气的生产、分配和使用（66）公用设备（）公用设备（）公用设备（）公用设备（77）仪器仪表及实验室管理（仪器仪表及实验室管理（仪器仪表及实验室管理（仪器仪表及实验室管理（88）注射剂生产作业及质量控）注射剂生产作业及质量控）注射剂生产作业及质量控）注射剂生产作业及质量控制的全过程。

制的全过程。

制的全过程。

制的全过程。

经过调查发现，与败血症案例相关的产品并不是由经过调查发现，与败血症案例相关的产品并不是由经过调查发现，与败血症案例相关的产品并不是由经过调查发现，与败血症案例相关的产品并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条例，将不合格于企业没做无菌检查或违反药事法规的条例，将不合格于企业没做无菌检查或违反药事法规的条例，将不合格于企业没做无菌检查或违反药事法规的条例，将不合格的产品投放市场。

的产品投放市场。

的产品投放市场。

的产品投放市场。

问题在于无菌检查本身的局生性，设备或系统设计问题在于无菌检查本身的局生性，设备或系统设计问题在于无菌检查本身的局生性，设备或系统设计问题在于无菌检查本身的局生性，设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。

FDAFDA将将将将这类问题归结为这类问题归结为这类问题归结为这类问题归结为“过程失控过程失控过程失控过程失控”。

产生了验证的理念。

验。

产生了验证的理念。

验。

产生了验证的理念。

验。

产生了验证的理念。

验证使证使证使证使GMPGMP的实施水平跃上了一个新台阶。

的实施水平跃上了一个新台阶。

的实施水平跃上了一个新台阶。

的实施水平跃上了一个新台阶。

三、验证的定义、地位及分类：

验证的定义、地位及分类：

1、验证的定义：

、验证的定义：

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

它涉及到GMP的各个要素。

通过验证要证明在药品生产和质量管理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质量控制方法等是否达到了预期的目的。

验证的目的：

保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的药品验证是实施GMP的基石。

没有验证也就没有GMP的药效实施。

验证的内容划分为：

新药开发过程验证药品生产过程验证药品检验过程验证验证的基本原则：

符合有关验证规范要求的原则切合实际的原则符合验证技术要求的原则验证在质量管理体系中的作用：

1.验证在质量管理体系中的地位，GMP包含了GVP（验证管理规范），验证与工艺控制处于GMP的核心地位。

验证是质量保证的一种手段，质量保证凭借验证来实现对GMP的承诺。

验证体现了质量保证的基本原则，那就实施生产的产品符合其用途为目的。

2.验证在实施GMP中发挥重要的作用验证可提高企业经济效益验证活动不仅能使产品报废、返工和复检的次数减少，而且能使用户投诉以及从市场收回产品的事例减少，还能增加操作人员的安全保证。

实施验证的一般程序提出验证要求建立验证组织提出验证项目制定验证方案审批验证方案组织实施写出验证报告审批验证报告发放验证证书验证文件归档。

1.提出验证要求，可以由各部门或项目小组以书面形式提出。

2.建立验证组织，有两种形式：

一是常设计构，一是兼职机构。

实施验证的一般程序3.提出验证项目：

在验证前必须确定一个总的验证计划，以确定验证的对象、验证的范围及时间进度表。

制药企业的验证项目一般可分为：

a.厂房、设施及设备；b.检验及计量；c.生产过程；d.产品。

实施验证的一般程序4.制定验证方案：

验证方案主要内容有：

验证目的、要求、质量标准、实施所需的条件、测试方法和时间进度表。

5.审批验证方案书面的验证方案在正式实施前必须经够格的人员审查、分析、批准。

审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期。

实施验证的一般程序6.组织实施：

须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证方案进行。

7.验证报告，验证工作完成后，应提交一份验证报告，包括：

验证结论、评价、建议等内容。

8.审批验证报告，必须由验证方案的会签人加以评论和批准。

实施验证的一般程序9.发放验证证书，根据GMP要求进行验证和审批验证报告，确信已达到GMP要求，就可以发放验证证书。

10.验证文件管理，验证资料是GMP认证的申报资料之一，验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存。

实施验证的一般程序验证文件的编制与管理验证文件是在验证的全过程中形成的，记录验证活动的技术资料和数据。

包括验证计划、验证方案、有关的标准操作规程和标准管理规程、验证试验规程及技术标准，以及验证人员及组织结构、各项原始数据、验证结果出现偏差时的调查结论及必要时对生产操作规程的修订内容，验证结果的批准人及日期等等。

实施验证的一般程序文件的制定程序为：

起草审核批准生效修正和废除。

文件的管理：

企业应制定对验证文件的管理程序，并按文件编码系统对验证文件统一分类进行管理。

22、验证的地位、验证的地位硬件是基础核心重点重点软件是保障人员是关键厂房、设施（公用工程）验证影响实施GMP的重要因素验证地位检查条款统计：

检查条款统计：

要素要素检查条款总数检查条款总数检查条款数检查条款数厂房设施厂房设施93933434（36.636.6）设备设备验证验证6633（5050）3、验证的分类：

、验证的分类：

11、前验证：

前验证：

指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。

指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。

如灭菌工艺的蒸汽灭菌、无菌过滤等应做前验如灭菌工艺的蒸汽灭菌、无菌过滤等应做前验证。

证。

2、同步验证：

、同步验证：

指在工艺常规运行的同时进行的验证。

即从工指在工艺常规运行的同时进行的验证。

即从工艺实际运行过程中得的数据来确定文件的依据，艺实际运行过程中得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。

比如从以证明某项工艺达到预计要求的活动。

比如从稀配合格到灌封结束不得超过稀配合格到灌封结束不得超过5小时；灌封结束小时；灌封结束到灭菌不得超过到灭菌不得超过6小时，应能通过验证来取得数小时，应能通过验证来取得数据。

据。

33、回顾性验证：

回顾性验证：

指在以历史数据的统计分析为基础，旨在证实指在以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。

如取正常生产的工艺条件适用性的验证。

如取20个个连续批号进行数据分析，做出评价。

连续批号进行数据分析，做出评价。

4、再验证：

、再验证：

指一项生产工艺、一个系统或设备或者原材料指一项生产工艺、一个系统或设备或者原材料经过验证并在使用一个阶段后，旨在证实其经过验证并在使用一个阶段后，旨在证实其“验证状态验证状态”没有发生漂移而进行的验证。

没有发生漂移而进行的验证。

重现性、可靠性设备剂型品种性能确认产品验证工艺验证工艺参数（条件）产品性能符合性、稳定性厂房、设施验证物料验证清洗验证检验方法验证各项验证的相关性四、须掌握的术语：

须掌握的术语：

1.CIP：

在线清洗指系统或较大型的设备在原按在线清洗指系统或较大型的设备在原按装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。

装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。

2.SIP：

在线灭菌指系统或设备在原按装位置不在线灭菌指系统或设备在原按装位置不作拆及移动条件下的蒸汽灭菌作拆及移动条件下的蒸汽灭菌3.HVAC：

空调净化系统验证空调净化系统验证4.DQ:

预确认预确认IQ：

安装确认安装确认OQ：

运行确认运行确认PQ：

性能确认性能确认五、实施验证的先后顺序计量器具必须得到检定或校准；实验室环境监测合格；检验仪器和方法得到验证；厂房、公用系统得到验证；关键设备验证；生产工艺验证；清洁验证。

六、验证的范围公用系统验证公用系统验证空气净化系统空气净化系统工艺用水系统（饮用水、纯化水、注射用水）工艺用水系统（饮用水、纯化水、注射用水）工业用气（压缩空气、氮气系统等）工业用气（压缩空气、氮气系统等）生产工艺及其变更验证生产工艺及其变更验证设备验证设备验证检验方法验证检验方法验证清洗验证清洗验证主要原辅材料变更验证主要原辅材料变更验证无菌药品生产过程验证内容增加：

无菌药品生产过程验证内容增加：

11、灭菌设备；、灭菌设备；22、药液滤过及灌封（分装）系统。

、药液滤过及灌封（分装