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验证技术福州海王福药制药有限公司郭文璟内容ll一、验证的定义一、验证的定义ll二、验证的目的二、验证的目的ll三、验证的项目三、验证的项目ll四、验证的方式四、验证的方式ll五、验证的原则和标准五、验证的原则和标准ll六、验证计划六、验证计划ll七、验证组织及其职责七、验证组织及其职责ll八、支持性程序八、支持性程序ll九、验证的方法九、验证的方法ll十、验证的实例十、验证的实例一、验证的定义ll验证是指能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动（WHO的定义）。

二、验证的目的ll通过验证能证明一项工艺或一台设备能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。

通过验证可以提高劳动生产率，降低产品不合格率，减少返工，减少生产过程中的检验工作，能降低客户投诉的产生，工艺过程出现的偏差能迅速得到调整，使新产品的导入更为容易，生产和检验设备的维修、保养较为方便，提高了人员对过程的了解程度。

从而能自觉地、正确地进行自己的活动。

三、验证的项目ll3.13.1、剂型范围、剂型范围ll大容量注射剂（玻瓶、多层共挤膜输液袋、塑瓶生产线）大容量注射剂（玻瓶、多层共挤膜输液袋、塑瓶生产线）ll小容量注射剂（含激素类、抗肿瘤类）小容量注射剂（含激素类、抗肿瘤类）ll片剂（含激素类、头孢菌素类、抗肿瘤类）片剂（含激素类、头孢菌素类、抗肿瘤类）ll胶囊剂（含头孢菌素类、青霉素类）胶囊剂（含头孢菌素类、青霉素类）ll颗粒剂（含头孢菌素类）、散剂颗粒剂（含头孢菌素类）、散剂ll原料药（呋咱甲氢龙、新福菌素、吗替麦考酚酯、卡洛磺原料药（呋咱甲氢龙、新福菌素、吗替麦考酚酯、卡洛磺钠、马来酸噻吗洛尔）、钠、马来酸噻吗洛尔）、ll茶剂、糖浆剂、合剂、口服液、流浸膏剂、口服溶液剂、茶剂、糖浆剂、合剂、口服液、流浸膏剂、口服溶液剂、酊剂酊剂（外用外用）、搽剂、膜剂、丸剂、搽剂、膜剂、丸剂（蜜丸、水蜜丸、水丸、蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸、糊丸浓缩丸、糊丸）、涂剂、灌肠剂、涂剂、灌肠剂三、验证的项目ll3.2、厂房设施验证ll空气净化系统的验证ll工艺用水系统的验证，它包括饮用水、纯化水、注射用水三个部分。

ll压缩空气系统的验证ll氮气供应系统的验证ll动物房的验证ll取样车验证三、验证的项目ll3.3、关键设备的验证ll见（图一）剂型关键设备大容量注射剂（玻瓶）洗瓶机、洗塞机、灌装机、压塞机、轧盖机、灭菌柜、贴标机大容量注射剂（软袋）制袋机、灌装机、灭菌柜大容量注射剂（塑瓶）注胚机、吹瓶机、焊环机、洗灌封机、灭菌柜、贴标机小容量注射剂洗瓶机、隧道烘箱、灌封机、灭菌及检漏柜、安瓿印字机固体制剂粉碎机、制粒机、干燥设备、混合机、压片机、包衣机、胶囊填充机、颗粒分装机、散剂包装机、茶剂分装机、喷码机、铝塑包装机、塑瓶生产线原料药分层罐、低温干燥器、干燥箱、三足离心机剂型关键设备丸剂炼密罐、全自动制丸机、微波干燥灭菌机、四级分离机、自动颗粒（小丸）包装机、打光机、小丸包装生产线口服液体制剂液体灌装机、旋盖机、铝箔封口机、不干胶贴标机膜剂药膜干燥成型包装机外用液体制剂特小口瓶灌装机、浓缩罐、渗漉罐、手提旋盖机前处理粉碎机、多向运动混合机、洗药机、润药机、切药机、炒药机、喷雾干燥机组、提取罐、二效节能浓缩器机组、渗漉罐三、验证的项目ll3.43.4、清洗工艺验证、清洗工艺验证ll空气净化系统的清洁灭菌验证空气净化系统的清洁灭菌验证ll工艺用水系统的清洁灭菌验证工艺用水系统的清洁灭菌验证ll各制剂直接接触药品的设备清洁验证各制剂直接接触药品的设备清洁验证ll模具的清洁验证模具的清洁验证ll容器具的清洁验证容器具的清洁验证ll工具的清洁验证工具的清洁验证ll清洁工具的清洁验证清洁工具的清洁验证ll工作服的清洁验证工作服的清洁验证ll厂房清洁规程验证厂房清洁规程验证ll抗肿瘤、激素类药物在线清洗验证抗肿瘤、激素类药物在线清洗验证（固体制剂、小容量固体制剂、小容量注射剂、原料药注射剂、原料药）3）3个个三、验证的项目3.5、检验方法验证l无菌检查方法学验证l微生物限度检查方法学验证l新药研究检验方法的适应性、重现性验证。

三、验证的项目ll3.6、生产工艺验证ll各种剂型的工艺验证ll药液过滤系统工艺验证ll特殊过程的确认ll注意：

在生产工艺验证时要结合品种验证要选择有代表性的品种进行验证。

三、验证的项目ll3.7、生产时效验证ll生产环节时效验证如配药灌装灭菌ll不良品贮存时效验证ll中间产品、零头、尾料贮存时效验证ll工艺用水和空气净化系统时效已在各验证中体现ll清洗时效也在清洗工艺中进行了验证三、验证的项目ll3.8、主要原辅料ll重点验证使用量大、新使用的、留样观察中发现异常的品种所用的主要原辅料。

ll主要原辅料供应商的验证ll主要原辅料供应商变更的验证ll主要原辅料用量变更的验证ll辅料品种变更的验证三、验证的项目ll3.9、品种的验证ll品种验证优先选择生产量大、新产品、高风险产品，使用没有药用标准或买不到药用标准的产品的进行品种验证ll计划在5年内将生产品种全部进行验证。

三、验证的项目ll3.10、稳定性研究ll方法验证三、验证的项目ll3.11、计算机验证ll更改记录必须是授权人ll保证不合格的物料不发货、不合格的成品不出厂ll保证不在审定供应商不进货ll保证不在审定用户不出单三、验证的项目ll3.12、各验证工作的相关性ll见（图三）厂房设施验证图二图二生产工艺验证产品验证设备验证检验方法验证工艺条件验证清洗工艺验证物料验证稳定性试验方法验证计算机验证四、验证的方式ll4.1、前验证ll4.2、同步验证ll4.3、回顾性验证ll4.4、再验证ll4.5、四种验证方式的对照4.1、前验证ll定义：

是正式投产前的质量活动。

系指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。

ll适用范围：

可以说前验证是开发计划的终点，技术改造的终点和常规生产的起点。

广泛用于各种类型的验证。

ll质量管理部门及计量部门的验证必须在其他验证开始之前完成。

4.2、同步验证ll定义：

同步验证是指生产中在某项工艺运行同时进行的定义：

同步验证是指生产中在某项工艺运行同时进行的验证。

用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以验证。

用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期要求。

此证明该工艺达到预期要求。

ll适用范围：

这种验证方式适用于对所验证的产品工艺有适用范围：

这种验证方式适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较为成熟。

一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较为成熟。

同步验证可用于非无菌产品生产工艺的验证，可与前验证同步验证可用于非无菌产品生产工艺的验证，可与前验证相结合进行验证。

相结合进行验证。

ll采用同步验证应具备的条件采用同步验证应具备的条件ll有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等都较好；有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等都较好；ll生产及工艺条件监控比较成熟，取样计划完善；生产及工艺条件监控比较成熟，取样计划完善；ll对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。

对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。

ll风险：

由于同步验证进验证与试生产同时进行，因此该风险：

由于同步验证进验证与试生产同时进行，因此该验证取得的同时会生产出合格的产品，但也可能会给产品验证取得的同时会生产出合格的产品，但也可能会给产品质量带来风险，应慎用。

质量带来风险，应慎用。

4.3、回顾性验证ll定义：

回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础，定义：

回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。

旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。

ll适用范围：

这种方式通常用于非无菌产品生产工艺的验适用范围：

这种方式通常用于非无菌产品生产工艺的验证。

以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回证。

以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。

顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。

ll采用回顾性验证应具备的条件采用回顾性验证应具备的条件ll足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计而制订。

足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计而制订。

ll有以数值表示的、可以进行统计分析的检验结果，且检有以数值表示的、可以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过经证。

验方法已经过经证。

ll有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的分析说明。

偏差的分析说明。

ll有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净区级别、有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。

分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。

4.4、再验证ll定义：

再验证系指对产品已经验证过的生产工艺、关键定义：

再验证系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。

设施及、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。

再验证在下列情况下进行：

再验证在下列情况下进行：

ll分类：

再验证又分周期性验证和变更性验证。

分类：

再验证又分周期性验证和变更性验证。

ll周期性再验证适用范围：

周期性再验证适用范围：

ll关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后。

关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后。

ll趋势分析中发现有系统性偏差趋势分析中发现有系统性偏差ll变更性再验证适用范围。

变更性再验证适用范围。

ll产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时；辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时；ll批次量有数量级的变更；批次量有数量级的变更；4.5、四种验证方法的对照（图三）（图三）类别前验证同步验证回顾性验证再验证主要特性正式投产前的质量活动，新工艺、新设备、新产品引入时采用特殊监控条件下的试生产通过对历史数据分析、考虑，证实工艺可靠性对关键设备、工艺在无变更的情况下进行适用条件产品要求高，无或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检验难经保产品质量对所验证的产品或工艺有较成熟的经验与把握，有完善的取样计划，工艺条件能充分监控，检验方法已验证并可靠对产品的生产工艺有完整的生产与质量监控计划，已积累充分数据对产品的安全性起决定性作用的关键设备、工艺五、验证的原则及标准ll必须制定验证总计划并按计划实施验证必须制定验证总计划并按计划实施验证ll有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件部门决定产品是否准予投放市场的先决条件ll必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。

标准应当量化。

应当以量化的标准来评的标准。

标准应当量化。

应当以量化的标准来评估验证的结果估验证的结果ll验证方案应当包括验证的目标、方法及合格标验证方案应当包括验证的目标、方法及合格标准。

验证方案应经质量管理部门审核，总工程师准。

验证方案应经质量管理部门审核，总工程师批准后方可实施批准后方可实施ll严格按照批准的验证方案实施严格按照批准的验证方案实施五、验证的原则及标准ll除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于的批号不得少于33个，所生产产品必须符合验证方案中规个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。

此外，产品验证所用的系统、设备、计算定的合格标准。

此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均必须有适当的验证文件机、工艺、公用工程及仪器仪表均必须有适当的