绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗.pptx

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绝经前辅助内分泌治疗的新思考-量体裁衣，优化策略北京307医院乳腺肿瘤科王涛乳腺癌诊疗新时代：

个体化走向精准治疗n乳腺癌不是一种单一疾病，且其发生/发展与女性生理状态相关我国乳腺癌中位发病年龄为4555岁发病时60%以上处于绝经前状态FanL,etal.LancetOncol.2014Jun;15（7）:

e279-89HBursteinandAGoldhirsch,StGallen2007http:

/L,etal.LancetOncol2014;15:

e27989.我国乳腺癌患者中超过半数处于绝经前状态199019921994199619982000200220040.00.20.40.60.81.0绝经前绝经后56%6167例乳腺癌（1990-2005）资料来源：

上海复旦大学附属肿瘤医院绝经前乳腺癌辅助内分泌药物选择lTAMlOFS+TAMlOFS+AITAM是经典药物2011EBCTCG荟萃分析他莫昔芬：

绝经前辅助内分泌治疗的金标准他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-31.EBCTCGLancet1998;351:

14511467.2.EBCTCGOverview,Lancet2005;356:

1687-1717.3.EBCTCGLancet2011;378:

771-784.随机、对照、前瞻性研究入组时间：

1996-2005年参与中心：

36个国家/地区（25%亚洲/中东，28%拉丁美洲，47%欧洲/北美/澳洲/南非）入组病例：

6846例ER阳性乳腺癌，89%为绝经后患者肿瘤状况：

46%淋巴结阳性，52%肿瘤2cm，7%肿瘤5cm治疗方法：

5年TAM治疗后一组停药，另一组继续治疗至10年中位随访时间：

8年评估指标：

依从性、复发、死亡ATLAS1随机、对照、前瞻性研究入组时间：

1991-2005年参与中心：

英国176个中心入组病例：

6953例ER阳性（40%）或未知（60%）乳腺癌治疗方法：

5年TAM治疗后一组停药，另一组继续治疗至10年评估指标：

依从性、复发、住院和死亡aTTom21.Lancet2013;381:

80516（2012年SanAntonio大会报告）2.JClinOncol.2013.3（2013年ASCO第2篇大会报告）Dr.RichardGray他莫昔芬10年优于5年：

ATLAS与aTTom研究36thAnnualSABCSDec.14,2013.YR-3BreastCancerMortalityOSRR10年vs.5年aTTom（n=6934ER+/UK）10年vs.5年ATLAS（n=10543ER+/UK）10年vs.5年ATLAS联合aTTom（n=17477ER+/UK）10年vs.5年ATLAS联合aTTom（n=17477ER+/UK）5-9年1.08（0.85-1.38）0.92（0.77-1.09）0.97（0.84-1.15）0.99（0.89-1.10）10+年0.75（0.63-0.90）0.71（0.58-0.88）0.75（0.65-0.86）0.84（0.77-0.93）总体0.88（0.74-1.03）0.83（0.74-0.94）0.85（0.77-0.94）0.91（0.84-0.97）p=0.007p=0.1他莫昔芬5年vs.10年：

乳腺癌导致死亡率及OSp=0.0016p=0.01p=0.00004p=0.001p=0.0007p=0.008pATLAS和aTTom研究均表明10年TAM治疗疗效优于5年；pATLAS研究纳入46%淋巴结阳性患者；p未能明确哪类患者能从10年TAM治疗中更多获益。

他莫昔芬10年优于5年：

ATLAS与aTTom研究关注不良事件ATLAS&aTTom报告子宫内膜癌累积风险3.1%VS1.6%子宫内膜癌发生率2.9%VS1.3%延长TAM治疗，子宫内膜死亡率增加延长TAM治疗，肺栓塞风险增加ATLAS显示缺血性心脏疾病的风险降低ATLAS中风发生率未增加小结laTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续三苯氧胺治疗在随后的年份中减低复发率：

第5-6年作用不显著，获益主要出现在7年之后l三苯氧胺治疗5年后持续三苯氧胺治疗同时降低乳腺癌死亡率：

第5-9年作用不显著，10年之后风险降低25%l因此，三苯氧胺10年与不用三苯氧胺相比：

-在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险-在第二个10年降低1/2的乳腺癌死亡风险GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.TAM仍是经典药物治疗时间5-10年绝经前乳腺癌辅助内分泌药物选择lTAMlOFS+TAMlOFS+AI绝经前ER+早期乳腺癌患者中GnRHa辅助治疗地位的荟萃分析16项临床研究，9,022例患者LHRHavs.化疗LHRHa+他莫昔芬vs.化疗他莫昔芬联合LHRHa的优势化疗（他莫昔芬）联合LHRHa的优势中位随访时间：

7.3年入组时间：

19872001中位年龄：

43.6岁淋巴结阴性率：

31%T1：

51%ER阳性率：

92%Cuzicketal.Lancet2007;369:

1711-1723.标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发风险达12%Cuzicketal.Lancet2007;369:

1711-1723.时间（年）12%化疗他莫昔芬+GnRHa（n=1370）化疗他莫昔芬（n=1371）复发率（%）01234567891050010203040HR=0.8895CI0.77-0.99P=0.04标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发后死亡风险达15%时间（年）5040302010002345678910复发后的死亡率（%）化疗他莫昔芬+GnRHa（n=1370）化疗他莫昔芬（n=1371）HR=0.8595%CI=0.73-0.99P=0.0415%Cuzicketal.Lancet2007;369:

1711-1723.LHRHA荟萃分析总结l基于16项研究、11906例绝经前ER或PR阳性乳腺癌女性患者lLHRHa对HR阳性患者有效l研究没有按现代方式使用他莫昔芬l与这些研究中使用的化疗方案（大部分为非蒽环类方案，所有均为非紫杉类方案）一样有效l用于化疗后的40岁女性患者时有较小的额外获益LHRHMetaanalysisGroup,Lancet,2007.卵巢功能抑制（OFS）如何走向精准医疗OFS选择对象获益人群?

OFS使用时机OFS最佳方案联合TAM还是联合AI？

序贯化疗还是化疗同步？

乳腺癌风险类别中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25（9）:

641-703HarbeckN,etal.BreastCare2007;2:

130134l自2005StGallen共识定义后至今原则上保持未变35岁ER+乳腺癌患者仅化疗的复发风险相对较高GoldhirschA,etal.JNatlCancerInstMonogr.2001;（30）:

44-51ER-,35yER+,35yER-,35yER+,35y0.51.01.52.0（n=670）（n=1112）（n=5849）（n=2233）复发风险比4个协作组试验人群的结果汇总分析35岁的HR+乳腺癌患者内分泌治疗预后不良AhnSH,etal.JClinOncol.2007Jun10;25（17）:

2360-8.3550岁总生存（OS）疾病特异性生存（BCSS）*35岁辅助内分泌治疗（他莫昔芬）在非常年轻患者（2cm肿瘤分级-No.（%）特征无化疗（N=949）既往化疗（N=1084）全组（N=2033）Q2NEnglJMed.2014Dec11.EpubaheadofprintAdjuvantOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer.TVST+OFSNEnglJMed.2014Dec11.EpubaheadofprintAdjuvantOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer.Q2TvsT+OFSTVST+OFSVSE+OFS-在所有SOFT人群中，无论化疗与否（5年BCFI90%）NEnglJMed.2014Dec11.EpubaheadofprintAdjuvantOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer.Q3T+OFSvs.T:

乳腺癌复发相对风险降低19%（95%CI0.63-1.03,p=0.09）E+OFSvs.T:

乳腺癌复发风险相对降低36%（95%CI0.49-0.83）-无化疗人群（47%）NEnglJMed.2014Dec11.EpubaheadofprintAdjuvantOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer.Q3“预后太好以致于无法比较差异!

”事件数极少!

（90%40岁;91%淋巴结（-）;85%的肿瘤2cm;41%组织学分级为1级）TVST+OFSVSE+OFSTVST+OFSVSE+OFS-既往化疗人群（53%）NEnglJMed.2014Dec11.EpubaheadofprintAdjuvantOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer.Q3既往化疗人群中“E+OFST+OFST单药”Francisetal,NEJM,2014AdaptedfromSABCS2014,FrancisQ3TVST+OFSVSE+OFS35岁女性350例（11.5%）患者年龄小于35岁该组中94%的患者接受化疗SOFT研究：

优势与不足1.统计学假设过于乐观2.入组患者危险度过低预期3000例病人，783个DFS事件每年8%的事件发生率实际入组3066例病人，截至2010年10月，每年仅2%的事件发生率预期淋巴结阳性60%大部分患者40岁淋巴结阳性35%50岁:

9.3%实际FrancisPA,etal.NEnglJMed2014.SOFT研究：

优势与不足l此前OFS研究的不足纳入化疗导致绝经患者HR状况不明或HR阴性患者缺少5年他莫昔芬对照组SOFT研究的优势通过合理的试验设计，SOFT研究成功地避免了以上不足随访分析仍继续：

OS结果；监测OFS联合治疗的远期不良反应；转化性研究，鉴别自OFS中获益的特定人群，使获益/风险更合理lSOFT研究的不足SOFT试验的5年DFS（67%）和样本量设计基于年龄35岁患者入组患者较试验设计的年龄更大、复发风险更低导致DFS高于预期、此次分析的事件数统计学效力不足、OS分析不成熟（只有5%的死亡率），因此需要更长时间的随访FrancisPA,etal.2014SABCSS3-08.NCCN:

OFS在绝经前乳腺癌患者治疗的地位http:

/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.aspOFS在最新权威指南获11类推荐StGallen：

OFS在绝经前乳腺癌患者治疗达成共识CoatesAS,etal.AnnOncol.2015Aug;26（8）:

1533-46http:

/www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4511219/lPanelvotingoneachquestionareavailableinsupplementaryAppendixS2采用OFS时需考虑因素考虑因素OFS在绝经前乳腺癌患者治疗的中国共识中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组.中国癌症杂志.2015;25