糖皮质激素作用机制及临床应用概述.ppt

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北京协和医院北京协和医院曾正陪曾正陪沈悌沈悌糖皮质激素的临床糖皮质激素的临床使用使用总总论论n肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素来源n肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类n肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的生理作用n肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用n肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物适应证n肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症n糖皮质激素应用的不良反应及处理对策糖皮质激素应用的不良反应及处理对策n肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则糖皮质激素的临床使用糖皮质激素的临床使用总总论论肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素来源n天然的肾上腺皮质激素天然的肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成CC2121甾体甾体属于类固醇激素属于类固醇激素（甾体激素甾体激素）n作为药物作为药物,人工合成的肾上腺皮质激素人工合成的肾上腺皮质激素,分为两类分为两类:

与天然结构类似的化合物与天然结构类似的化合物对天然产物进行改构的化合物对天然产物进行改构的化合物天然肾上腺糖皮质激素结构天然肾上腺糖皮质激素结构氢化可的松氢化可的松n肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素来源n肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类n肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的生理作用n肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用n肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物适应证n肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症n肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类按生理功能分类按生理功能分类n肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素（glucocorticoids）正常人体内主要为皮质醇正常人体内主要为皮质醇（cortisol考的索考的索）,又称氢化又称氢化可的松可的松（hydrocortisone）健康成人每天分泌量为健康成人每天分泌量为1525mg合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone,ACTH）调节调节n肾上腺盐皮质激素肾上腺盐皮质激素（mineralocorticoids）主要为醛固酮主要为醛固酮（aldosterone）,去氧皮质酮去氧皮质酮（deoxycortone）和皮质酮和皮质酮（corticosterone）健康成人每天醛固酮分泌量为健康成人每天醛固酮分泌量为200g在体内有很强的保钠排钾作用在体内有很强的保钠排钾作用肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类按合成激素的结构分类按合成激素的结构分类n人工合成人工合成的的类似天然类似天然的肾上腺糖皮质激素的肾上腺糖皮质激素氢化可的松（皮质醇、可的索）氢化可的松（皮质醇、可的索）n人工合成并人工合成并改变结构改变结构的肾上腺糖皮质激素的肾上腺糖皮质激素醋酸可的松醋酸可的松（cortisoneacetate）可的松可的松（cortisone,考的松考的松,皮质素皮质素）醋酸泼尼松醋酸泼尼松（prednisoneacetate,强的松强的松）泼尼松龙泼尼松龙（prednisolone,强的松龙强的松龙,氢化泼尼松氢化泼尼松）甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙（methylprednisolone,甲基强的松龙甲基强的松龙,甲强龙甲强龙）曲安西龙曲安西龙（triamcinolone,去炎松去炎松）曲安奈德曲安奈德（triamcinoloneacetonide,曲安缩松曲安缩松）地塞米松地塞米松（dexamethasone,氟美松氟美松）倍他米松倍他米松（betamethasone）帕拉米松帕拉米松（paramethasone）氟西奈德氟西奈德（fluocinoloneacetonide,氟轻松氟轻松,肤轻松肤轻松）等等与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍倍人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点n与血浆皮质激素结合球蛋白与血浆皮质激素结合球蛋白（CBG）结合较少，结合较少，游离部分多；游离部分多；n在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；n生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。

良反应。

肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类n人工合成的肾上腺盐皮质激素人工合成的肾上腺盐皮质激素醋酸氟氢可的松醋酸氟氢可的松（fludrocortisoneacetate）（fludrocortisoneacetate）醋酸去氧皮质酮醋酸去氧皮质酮（deoxycortoneacetate）（deoxycortoneacetate）氟氢可的松为氢化可的松的氟化衍生物氟氢可的松为氢化可的松的氟化衍生物常用剂量主要为盐皮质激素而无明显糖皮质激常用剂量主要为盐皮质激素而无明显糖皮质激素作用素作用抗炎作用为氢化可的松的抗炎作用为氢化可的松的1515倍倍水盐代谢作用为氢化可的松的水盐代谢作用为氢化可的松的100100-125125倍倍肾上腺糖皮质激素分类肾上腺糖皮质激素分类按作用持续时间分类按作用持续时间分类n短效药物短效药物氢化可的松和可的松，作用时间为氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时小时n中效药物中效药物泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙作用时间为作用时间为12-36小时小时n长效药物长效药物地塞米松、倍他米松，作用时间为地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时小时按给药途径分类按给药途径分类n口服、注射、吸入、局部外用口服、注射、吸入、局部外用n肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素来源n肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类n肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的生理作用n肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用n肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物适应证n肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症n肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的生理作用生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能n糖代谢糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一机体调节糖代谢的重要激素之一升高血糖的机制：

升高血糖的机制：

抑制外周组织对葡萄糖的利用抑制外周组织对葡萄糖的利用增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量减慢葡萄糖氧化分解过程减慢葡萄糖氧化分解过程肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应缺乏则可发生低血糖反应肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的生理作用n蛋白质代谢蛋白质代谢促进蛋白质分解代谢促进蛋白质分解代谢抑制蛋白质合成，导致负氮平衡抑制蛋白质合成，导致负氮平衡长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长n脂肪代谢脂肪代谢促进脂肪分解促进脂肪分解-直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解增加血中游离脂肪酸含量增加血中游离脂肪酸含量升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内总脂肪量总脂肪量超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢水和电解质代谢n生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用用n肾上腺糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失n肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出n肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素来源n肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类n肾上腺糖皮质激素的生理作用肾上腺糖皮质激素的生理作用n肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用n肾上腺糖皮质激素类药物适应证肾上腺糖皮质激素类药物适应证n肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症n肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用抗炎作用抗炎作用-药理剂量药理剂量n抑制感染性和非感染性炎性反应抑制感染性和非感染性炎性反应n对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应n减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润炎症细胞浸润n减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成形成糖皮质激素抗炎作用的分子机理糖皮质激素抗炎作用的分子机理目前研究认为目前研究认为:

糖皮质激素抗炎作用的分子机理糖皮质激素抗炎作用的分子机理有两条途径有两条途径:

n基因组信号传递基因组信号传递（细胞核内细胞核内DNADNA调节调节）n非基因组激活非基因组激活（胞奖浆内胞奖浆内NONO合成酶活化合成酶活化）最终诱导产生抗炎蛋白最终诱导产生抗炎蛋白引自引自NEnglJMed2005,353:

1711肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用免疫抑制作用n抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗原的反应原的反应n抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应n减少减少TT淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞数目，淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力n抑制白介素的合成与释放，降低抑制白介素的合成与释放，降低TT淋巴细胞向淋淋巴细胞向淋巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用免疫抑制作用免疫抑制作用n抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球蛋白浓度免疫球蛋白浓度n动物实验动物实验小剂量肾上腺糖皮质激素主要抑制细胞免疫小剂量肾上腺糖皮质激素主要抑制细胞免疫大剂量肾上腺糖皮质激素抑制大剂量肾上腺糖皮质激素抑制BB淋巴细胞转化淋巴细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，干扰体液免疫、成浆细胞，减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子抑制细胞因子n降低机体防御功能，可致感染扩散加重降低机体防御功能，可致感染扩散加重肾上腺糖皮质激素的药理作用肾上腺糖皮质激素的药理作用抗休克作用抗休克作用n扩张血管，增强心肌收缩力扩张血管，增强心肌收缩力n降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环改善微循环n稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力受力广泛应用于各种严