药物化学学霸笔记word打印版Word文档下载推荐.docx
《药物化学学霸笔记word打印版Word文档下载推荐.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物化学学霸笔记word打印版Word文档下载推荐.docx（70页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
1.久用能成瘾
2.肝功能严重减退者慎用。
3.注射剂用注射用水配成5-10％溶液，现配现用。
静注宜缓慢。
给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。
长时
中时
短时
超短时
巴比妥，苯巴比妥
异戊巴比妥，环己烯巴比妥
司可巴比妥，戊巴比妥
海索巴比妥，硫喷妥钠
结构与作用时间长短的关系：
与5位上的取代基的氧化性质有关：
•5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长
•5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外,镇静、催眠作用时间短。
影响药效的另外两个因素
1.解离常数：
以分子形式透过生物膜；
以离子形式产生作用
2.脂水分配系数：
脂溶性和水溶性的相对大小。
P=C0/Cw
一定的脂水分配系数：
保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位
溶于水：
在体液中转运；
溶于脂：
透过细胞膜
地西泮（Diazepam）
1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮
苯并二氮杂卓类
无色或白色结晶粉末，易溶于丙酮，氯仿，溶于乙醇，不溶于水
4，5位开环为可逆性，不影响生物利用度
溶于稀盐酸，加碘化铋钾，产生橙红色沉淀。
肝脏，N-1去甲基、C-3的羟基化，羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出
发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。
可抗焦虑。
构效关系
七元亚胺内酰胺环是活性必需；
4,5双键被饱和或并入四氢唑环可增加镇静和抗抑郁作用；
在C-7位和C-2’位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行，安定作用加强；
N-1以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用
作用特点
⏹较好的抗焦虑和镇静催眠作用
⏹安全范围大
⏹目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物
酒石酸唑吡坦
N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺.（半酒石酸盐）
第二节抗癫痫药
苯妥英钠（PhenytoinSodium）
结构
化学名
5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐
环内酰脲类/乙内酰脲类
白色粉末；
吸湿性:
空气中易吸收CO2，析出苯妥英
酸性：
水溶液呈碱性
水解：
环状酰脲结构易水解
与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。
（可供鉴别）
与二氯化汞反应，生成白色沉淀，在氨试液中不溶。
加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀，不溶于氨溶液
1.主要被肝微粒体酶代谢
2.具有“饱和代谢动力学”的特点。
如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应
3.约20%以原形由尿排出
4.代谢产物：
无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲，与葡萄糖醛酸结合排出体外。
治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效,且无催眠作用
其他
长期应用苯妥英钠可致牙龈增生！
！
卡马西平（Carbamazepine）
5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺
苯并二氮卓类
白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷
稳定性：
干燥和室温下较稳定；
片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3。
避光贮存，长时间光照，由白色变为橙色——形成二聚体
硝酸处理——加热数分钟后，生成橙色的颜色反应
肝脏，初级代谢物卡马西平的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性，主要由尿中排出
用于治疗癫痫大发作、综合性局灶性发作有效
相关药物
10位引入羰基，得到奥卡西平，耐受性更好
卤加比（Halogabide）
第三节抗精神失常药（强大的多巴胺受体阻滞剂）
盐酸氯丙嗪（ChlorpromazineHydrochloride）
N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐
吩噻嗪类
白色或乳白色结晶性粉末；
水溶液显酸性；
溶于水、乙醇和氯仿，乙醚和苯中不溶
还原性：
有苯并噻嗪（吩噻嗪）母环，易被氧化；
注射液在日光作用下，易变质；
部分病人用药后会发生严重的光化毒反应
注射液中加入抗氧剂可阻止变色——对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等
1.本品水溶液遇氧化剂时氧化变色——加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色
2.与三氯化铁作用——显稳定的红色
在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等
多方面的药理作用，安定作用较强（多巴胺受体、肾上腺素受体、组胺受体、5-羟色胺受体）
治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。
2-位氯原子的作用：
引起分子不对称性——抗精神病作用药物的重要的结构特征（侧链倾斜于含氯原子的苯核、失去氯则无抗精神病作用）
Attention
副作用：
口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等
产生光毒化反应的病人，应避免阳光过渡照射
衍生物
乙酰丙嗪、奋乃静（作用强6-10倍）、氟奋乃静（脂溶性↑长效）、三氟拉嗪、哌泊塞嗪、美索达嗪
氟哌啶醇（Haloperidol）
1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮
丁酰苯类（对氯苯基、对氟苯甲酰基、对羟基哌啶、丁酰苯）
治疗精神分裂症、躁狂症。
首过效应强
普鲁卡因的衍生物：
苯甲酰胺类：
主要作用于多巴胺受体
舒必利
氯氮平（Clozapine）
苯并二氮杂卓类非典型的抗精神病药
广谱抗精神病药，作用强；
临床用以治疗多种类型精神分裂症（锥体外系反应轻、对其它药物治疗无效的病人也可能有效）。
造成氯氮平毒性反应的原因：
在代谢中产生毒性的硫醚代谢物
第四节抗抑郁药
可能与脑内神经递质浓度的降低有关：
去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）
盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride
N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐
乙撑基替代吩噻嗪的硫
去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）。
白色或类白色结晶性粉末；
在水、乙醇、氯仿中易溶，不溶于乙醚
本品固体及水溶液稳定
加硝酸显蓝色
在肝脏代谢，生成活性物去甲丙咪嗪（地甘帕明），丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障；
羟基化失活
内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症、也可用于小儿遗尿
三环类抗抑郁药
氯米帕明、普罗替林、地昔帕明、多塞平、度硫平…
盐酸氟西汀FluoxetineHydrochloride
N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐
结构特点
用外消旋体，S异构体的活性较强
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）
白色或类白色结晶性粉末;
微溶于水，易溶于甲醇
在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除;
在体内S体的代谢消除较慢
临床用外消旋体，用于抗抑郁，选择性强;
较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性
同类药
氯伏胺、氯付莎明、舍曲林、吲达品
第五节镇痛药（阿片受体作用的镇痛药）
盐酸吗啡MorphineHydrochloride
17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-二醇盐酸盐三水合物
部分氢化菲核
光学活性：
天然存在的为左旋体五个手性碳:
C-5、C-6、C-9、C-13、C-14；
右旋体无作用。
几何异构：
①乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式；
②乙胺链与C-4，5的氧桥反式
阿片受体激动剂
白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；
溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿与乙醚
1、酸碱性：
两性物质
3位酚羟基显弱酸性pKa9.9。
可与NaOH及Ca（OH）2溶液成盐溶解；
不与NH4OH成盐溶解
碱性：
叔氮原子呈碱性，pKa（HB+）8.0。
能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐
2、还原性：
可被氧化变色。
光照氧化成伪吗啡（双吗啡）、N-氧化吗啡，毒性加大。
吗啡盐类水溶液酸性条件稳定，中性或碱性易被氧化，配置注射液：
pH3～5
充入氮气、加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠抗氧化剂
3、脱水及分子重排
脱水生成阿扑吗啡－多巴胺受体激动剂——对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂。
阿扑吗啡具邻苯二酚结构易被氧化，可被稀硝酸氧化成邻二醌呈红色；
1.中性三氯化铁试液（酚羟基特有反应,呈蓝色）可待因无此反应，可区别。
2.Marquis反应：
甲醛硫酸试液（芳环特有的反应,呈蓝紫色）
3.Frohde反应：
钼酸铵硫酸溶液（呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色）。
酸性下与亚硝酸钠，加氨水显黄棕色，检查可待因中混入的吗啡。
胃肠道吸收，肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射
1、60～70%，3位或6位羟基在肝脏与葡萄糖醛酸结合
2、1%，脱甲基为去甲基吗啡（活性低、毒性大）
3、20%，为游离型主要经肾脏排出
镇痛、镇咳和镇静作用；
用于抑制剧烈疼痛；
麻醉前给药；
吗啡能产生便秘的不良反应——肠道中存在阿片受体
主要是对3位、6位的羟基，7、8位双键和17位的氨甲基进行结构改造
（1）3-羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必须基团（甲基化，得可待因）
（2）6-羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加（3，6-位的两个羟基乙酰化，得海洛因）
（3）双键可被还原，活性和成瘾性均增加
（4）N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂
1去N-甲基，镇痛作用及成瘾性均降低
2N-氧化物或N-季铵盐均无镇痛作用
3N-甲基改为苯乙基，镇痛作用为吗啡的6倍
4N-甲基改为烯丙基，保留较弱的镇痛作用，有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，可作吗啡中毒解救药
盐酸纳洛酮：
17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐。
吗啡拮抗剂，用于解救阿片类药物的中毒。
结构与吗啡4处不同
盐酸哌替啶PethidineHydrochloride（度冷丁）
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
哌啶类，合成类阿片μ受体激动剂
白色结晶性粉末；
易溶于水或乙醇、溶于氯仿，不溶于乙醚
水解性（酯）：
在酸催化下容易水解；
在pH＝4时最稳定，短时间煮沸不致破坏
主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄
用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性为Morphine的1/10，成瘾性亦弱，不良反应少
起效快，作用时间短
常用于分娩疼痛–对新生儿呼吸抑制作用影响较小
还具有解痉作用口服效果较Morphine好
盐酸美沙酮
6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐
一个手性C原子；
镇痛活性：
左旋体>
右旋体；
用外消旋体
镇痛效果比Morphine、哌替啶强；
左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用。
毒性大，成瘾性小主要用于海洛因成瘾的戒除治疗
氨基酮类，合成类阿片受体激动剂
喷他佐辛 Pentazocine
三个手性碳，具旋光性。
左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍。
用其消旋体。
环上6，11位甲基呈顺式构型。
大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用。
副作用小，成瘾性小
苯吗喃类三环（ABD）化合物-非成瘾性阿片类合成镇痛药
受体部分激动剂，作用κ型受体
镇痛药构效关系：
受体模型：
1．阴离子部位2．凹槽3．适合芳环的平坦区
第六节中枢兴奋药
咖啡因（Caffeine）
1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物（三甲基黄嘌呤）
磷酸二酯酶（PDE）抑制剂
白色或带极微黄绿色，有绿光的针状晶体；
味苦；
有风化性；
受热易升华；
易溶于热水和氯仿，略溶于水-乙醇或丙酮中，极微溶于乙醚
1，碱性极弱，pKa（HB+）0.6，与强酸不能形成稳定的盐；
可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。
2，水解开环（酰脲结构）对碱不稳定，与碱共热,（开环脱羧）生成咖啡啶——石灰水无影响。
碘试液反应：
饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色沉淀；
在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解
紫脲酸铵反应：
黄嘌呤类生物碱特征鉴别（氧化后缩合）。
与盐酸、氯酸钾在水浴上加热蒸干，残渣遇氨即生成紫色的四甲基紫脲酸铵，再加氢氧化钠，紫色消失。
脱氮上的甲基；
8位氧化成尿酸。
产物分别为：
1-甲基黄嘌呤、7-甲基黄嘌呤、1,7-二甲基黄嘌呤和1-甲基尿酸、7-甲基尿酸、1，3-二甲基尿酸…
用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等。
还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。
Caffeine:
中枢兴奋药；
茶碱:
平滑肌松弛药、利尿及强心药。
同类药物
可可碱、茶碱
中枢兴奋作用：
Caffeine>
茶碱>
可可碱
兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用：
茶碱>
可可碱>
Caffeine
吡拉西坦（Piracetam）
2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺
γ-内酰胺类脑功能改善药
作用特点
对中枢作用的选择性强：
限于脑功能（记忆、意识等）的改善
精神兴奋的作用弱
无精神药物的副作用
无成瘾性
中枢兴奋剂可用于：
解救呼吸、循环衰竭；
儿童遗尿症；
老年性痴呆的治疗
中枢兴奋药共同的主要不良反应是惊厥
1、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的α氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？
为什么？
当引入的两个羟基不同时，一般先引入较大的羟基到次甲基上，经分馏纯化后，再引入小基团。
这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。
同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。
2、为什么巴比妥C5位次甲基上的两个氢原子必须全被取代，才有镇静催眠作用？
未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。
巴比妥酸和一取代巴比妥酸的pKa值较小，酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均无疗效。
如5位上引入两个基团，生成的5,5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离药物分子的比例较大。
这些分子态药物能透过血-脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。
3、请叙述说卤加比（pragabide）作为前药的意义。
前体药物（prodrug）：
将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。
卤加比在体内转化成γ-氨基丁酰胺，是GABA（γ-氨基丁酰）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的疗效。
由于γ-氨基丁酰胺得极性太大，如直接使用，因不能通过血-脑脊液屏障进入中枢，即不能达到作用部位，引起药物的作用。
为此作成希夫氏碱的前药（引入二苯亚甲基作为载体），使极性减小，可进入血-脑脊液屏障，转化后起作用。
4、简述吗啡及其化学合成镇痛药的化学结构共同特点。
第三章外周神经系统药物
第一节拟胆碱药
乙酰胆碱的合成
氯贝胆碱BethanecholChloride
（±
）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵
M-胆碱受体激动剂，季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基
无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末，微氨样气味。
极易溶于水，乙醇；
不溶于氯仿和乙醚。
酸性和稳定性。
S构型异构体的活性大大高于R构型异构体
氨甲基的作用：
不易被化学和酶促水解（由于氮上孤电子对的参与羰基碳的亲电性较乙酰基为低）
M胆碱受体激动剂：
对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；
对心血管系统几无影响。
作用较乙酰胆碱长：
不易被胆碱酯酶水解
胃肠道或膀胱功能异常：
手术后腹气胀、尿潴留
“五原子规则”：
活性随链长度增加而迅速下降；
在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）
乙酰氧基部分
活性下降：
为丙酰或丁酰基等取代
抗胆碱作用：
当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后
增加稳定性和作用时间：
以不易水解的基团取代乙酰氧基；
酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素
毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒蕈碱、醋克利定
毛果芸香碱Pilocarpine（匹鲁卡品）
（3S-cis）-3-乙基-二氢-4-[（1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基]-2（3H）-呋喃酮
叔胺类（体内：
季铵盐）
青光眼、虹膜炎、口腔干燥症、解救阿托品中毒，为阿托品拮抗剂
溴新斯的明NeostigmineBromide
溴化-N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵
类别
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
季铵碱阳离子、氨基甲酸脂、芳香环。
不易水解
季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用
加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色
口服后在肠内部分被破坏
尿液内无原型药物排出，代谢物之一为水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵
重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留。
可用阿托品对抗此药。
AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶（由于氮上孤电子对，复能需要几分钟，导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用）
新AChE抑制剂--抗老年痴呆药如：
盐酸多奈哌齐Donepezilhydrochloride（高选择性的可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂）、毒扁豆碱（physostigmine）、嗅吡斯的明（pyridostigminebromine）
第二节抗胆碱药
硫酸阿托品AtropineSulfate
）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物
生物碱类M胆碱受体拮抗剂
无色或白色结晶性粉末，味苦，极溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚和氯仿。
1．阿托品碱性较强。
碱中易水解（酯键），微酸中性较稳定pH3.5~4.0最稳定。
2．水液呈强碱性，与氯化汞析出黄色沉淀-白色，碱性弱的东莨菪碱无此反应。
Atropine是莨菪碱的外消旋体：
莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化；
抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱
Vitali反应：
莨菪酸的特征反应——初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。
颠茄生物碱类都有此反应
重铬酸钾氧化：
与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体
1抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）——消化性溃疡
2散瞳
3加速心律、松弛支气管和胃肠道平滑肌等——平滑肌痉挛引起的内脏绞痛等
4解救有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒
结构改造
东莨菪碱Scopolamine（6,7位间多了一个β取向的桥氧基团）（镇静药）
山莨菪碱Anisodamine（6位羟基化，S构型）
樟柳碱Anisodine（6,7位间多了一个β取向的桥氧基团，并且在α位上多了个羟基）
中枢作用：
东莨菪碱〉Atropine〉樟柳碱〉山莨菪碱
结构分析
R3多数为OH;
氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构;
环取代基到氨基氮原子之间的距离以2－4个碳原子为好
溴丙胺太林PropanthelineBromide/普鲁本辛（Probanthine）
溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙铵
合成M胆碱受体拮抗剂，较强的外周抗M胆碱作用。
苯乙酸类衍生物
抑酸药：
临床主要用于各种酸相关性疾患，如：
胃、十二指肠溃疡、胃-食管反流症、高酸性胃炎、应激性溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤等；
肠胃道痉挛；
妊娠呕吐；
多汗
特点
选择性高，作用强，毒性低
哌仑西平——三环的苯并二氮杂卓酮类选择性拮抗胃肠道M1受体，化学性质不稳定
非去极化型/竞争性肌松药,可给予抗胆碱酯酶药逆转。
N受体拮抗剂按结构分类
四氢异喹啉类N受体拮抗剂：
苯磺阿曲库铵Atracuriumbesylate（非去极化型肌松药）
代谢方式：
Hofmann消除反应；
酯水解反应
甾类N受体拮抗剂：
泮库溴铵pancuroniumbromide：
具有5-雄甾烷母核；
2位和16位有1-甲基哌啶基取代；
3位和1
升级会员 