注射用丙戊酸钠文档格式.docx

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适应症：

本品用于治疗癫痫，在成人和儿童中，当暂时不能服用口服剂型时，用于替代口服剂型。

规格：

0.4g

用法用量：

用于临时替代时（例如等待手术时）：

本品静脉注射剂溶于0.9%生理盐水，按照之前接受的治疗剂量（通常平均剂量20-30mg/kg/日），末次口服给药4至6小时后静脉给药。

•或持续静脉滴注24小时。

•或每日分四次静脉滴注，每次时间需约一小时。

需要快速达到有效血药浓度并给持时：

以15mg/kg剂量缓慢静脉推注，持续至少5分钟；

然后以1mg/kg/hr的速度静滴，使血浆丙戊酸浓度达到75mg/l，并根据临床情况调整静滴速度。

一旦停止静滴，需要立刻口服给药，以补充有效成分。

口服剂量可能用以前的剂量或调整后的剂量。

或遵医嘱。

不良反应：

先天性与家族性/遗传性异常。

（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）

血液和淋巴系统异常，（详见【注意事项】）

多见血小板减少。

罕见（≥0.01％且<

0.1%）：

全血细胞减少、贫血、自细胞减少。

骨髓衰竭，包括单纯红细胞再生障碍。

粒细胞缺乏症

已有报告单纯的纤维蛋白原减低和出血时间延长，通常不伴有临床体征，且多发生干大剂量时（丙戊酸钠对血小板聚集第二个阶段有抑制作用）。

神经系统异常

少见（≥0.1％且＜1%）：

共济失调

极罕见（＜0.01%）：

可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩；

意识模糊：

治疗过程中，少数患者出现木僵或昏睡，有时导致一过性昏迷（脑病）；

可单独出现或与惊厥同时出现，终止治疗或降低剂量后会减轻。

这些病例报道多见于联合治疗（特别是与苯巴比妥或托吡酯联用）或突然增加丙戊酸剂量之后。

单纯可逆的帕金森综合症

一过性和/或剂量相关短暂细微的姿势性震颤和嗜睡。

常常出现孤立的中度高氨血症而不伴有肝功能柱测结果变化，但不需要终止治疗。

亦有报道高氨血症引起神经系统症状。

这些病例应考虑虐进一步检查。

（见【注意事项】）

耳和迷路异常

罕见（≥0.01％且＜0.1%）：

可逆性或不可逆性耳聋。

胃肠系统异常

恶心*、上腹痛、腹泻，多出现在治疗开始阶段，但是不需停止治疗，症状通常可在数天内消失。

*：

静脉给药后几分钟内也有发生，几分钟内自行消失。

胰腺炎，有时导致死亡。

肾脏和泌尿系统异常

遗尿。

有单独报道出现可逆性Fanconi氏综合征，但其作用机理尚不明确。

皮肤和皮下组织异常：

中毒性表皮坏死松解症，Stevens-Johnson综合征，多形性红斑，皮疹。

常有一过性和（或）剂量相关的脱发报道。

代谢和营养异常：

极罕见（＜0.01%）；

低钠血症

抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）

血管异常：

脉管炎

全身异常和给药部位情况：

非严重性水周水肿。

体重增长。

体重增长地多囊卵巢综合症的危险因素之一，应予以监测（见【注意事项】）。

静脉内给予德巴金，注射几分钟后可能会出现晕眩，此反应风分钟后会自然消失。

免疫系统异常：

血管性水肿、药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）、过敏反应

肝胆异常

罕见（≥0.01%且＜0.1%）：

肝功能不全（见【注意事项】）

生殖系统和哺乳异常

闭经及痛经

精神障碍：

迷惑

禁忌：

－急性肝炎

－慢性肝炎

－有严重肝炎的病史或家族史，特别是与用药相关的。

－对丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酰胺过敏者。

－肝卟啉

－合用甲氟喹，贯叶连翘提取物（StJohn′swort）。

注意事项：

*在一些情况下，如果经过仔细的评估所有相关因素后，患者和她的治疗医师做出了知情选择，那么本品是育龄妇女的合适选择（见【注意事项】和【孕妇及哺乳妇女用药】）。

特殊警告

开始抗癫痫药物治疗时，除了一些特定癫痫类型会出现自发变化外，极少数病例还会出现癫痫发作增加或新的癫痫发作类型。

这主要包括合用其他抗癫痫药物及药代动力学的相互影响（详见药物相互作用），毒性反应（肝病或脑病，详见警告和不良反应），或药物过量。

由于本品转化为丙戊酸，因此，不得和其他具有相同转化产物的药物合用以防止丙戊酸过量（如丙戊酸盐、丙戊酰胺等）

局部组织坏死的危险。

应严格用静脉给药途径，不可肌肉注射。

警告

严重肝损害

发生条件：

有非常严重肝损害造成死亡的病例报告。

经验指出，风险最大的患者是婴儿，特别是在接受多种抗惊厥药物联合治疗的患者，小于3岁并有严重癫痫发作的婴幼儿，属于高危人群，尤其是那些同时伴有脑损害、智力缺陷和/或先天代谢性或退行性疾病的患者。

3岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。

大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前6个月。

先兆症状：

临床症状对早期诊断是至关重要的。

特别是在黄疸出现之前，出现下列情况应该考虑有肝功能损害的可能，尤其上述有风险的患者，

•非特异性症状：

通常突然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时伴有反复发作的呕吐和腹痛。

•癫痫患者症状复发。

应告知患者（或患儿的家属），一旦出现以上情况，应立即报告医生。

应马上进行检查，包括临床体检和肝功能的实验室检查。

检验：

应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测。

在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原比率的检测最为重要。

如果确定存在异常低的凝血酶原比率、特别是合并有其它生物学异常（纤维蛋折原和凝血因子水平显著降低；

胆红素浓度增加及转氨酶升高）时，需要停止本品治疗。

作业预防，如果合并使用水杨酸，由于本品与后者具有相同的代谢途径，也应停止本品治疗。

胰腺炎

有严重胰腺炎、甚至致命的极罕见报道。

这种致命的危险在儿童中最高，但危险随着年龄增长而降低。

严重的癫痫发作，神经系统的损害或者抗癫痫治疗可能是危险因素。

肝功能衰竭并发胰腺炎时，病死率升高。

对急性腹痛的患者应给予快速的医疗检查。

若胰腺炎诊断成立，丙戊酸应立即停用。

自杀意图及行为

曾有患者按照治疗适应症接受抗癫痫治疗后现现自杀意图及行为的报道。

一项随机安慰剂对照的抗癫痫药物试验的荟萃分析也显示现自杀意图及行为风险有轻度增加。

这一作用机制尚不清楚。

因此，应该监测患者的自杀意图及行为的征兆，并考虑进行适当的治疗。

如果发现自杀意图及行为征象，应该建议患者（患者看护人）立即寻求医疗帮助。

注意事项

－应在治疗前测定肝脏功能（见禁忌），并在开始治疗的前6个月内定期监测，尤其对于危险患者。

（见【注意事项】中的特殊警告）。

就如大多数抗癫痫药物，应注意肝脏酶水平的轻微升高，尤其在治疗开始阶段，但通常是一过性和独立性的，无临床征兆。

推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查（包括凝血酶原比率）；

并考虑适时调整剂量，必要时复查。

－在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时，应做血常规检查（血细胞计数，包括血小板计数、出血时间及凝集试验）。

（见【不良反应】）

－尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常，对系统性红斑狼疮的患者应权衡可能的益处和风险。

－因为丙戊酸有致高氨血症的危险，当怀疑患者有尿素循环缺陷时，在治疗前应作代谢方面的测查。

－应警告患者在接受丙戊酸钠治疗开始时可能出现体便增加的风险，并采取适当的措施来减少它的发生。

（见【不良反应】）。

－儿童：

3岁以下的儿童推荐使用本品单药治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡潜在的益处与发生肝脏损害或胰腺炎的风险。

由于存在肝毒性风险，3岁以下儿童应避免合用水杨酸类药物。

－肾功能不全的患者：

可能需要减少剂量。

由于血浆浓度监测可能会导致误导，应根据临床监测调整剂量。

对驾驶及操作机器能力的影响

应警告患者可能出现嗜睡的风险，尤其在抗癫痫药联合治疗或合用苯二氮卓时（见【药物相互作用】）。

孕妇及哺乳期妇女用药：

育龄妇女

必须在谨慎评估后才能决定育龄妇女是否能使用本品，权衡获益是否超过未来的胎儿发生先天异常的危险。

需要在首次本品前，及在已经使用丙戊酸治疗的妇女计划妊娠前作出决定。

妊娠

•癫痫相关的危险

在妊娠过程中，母亲强直-阵挛性发作和癫痫持续状态引起的缺氧，可能增加母亲和未出生婴儿的死亡危险。

•与本品相关的危险

在动物：

已证实对小鼠，大熟及兔有致畸胎作用。

在人体中：

有数据显示，与其它抗癫痫药物相比，使用丙戊酸治疗癫痫的母亲所生下的婴儿，轻度或重度畸形的发生率升高，特别是神经管畸形、颅面缺损、四肢畸形、心血管畸形和多发异常包括多系统畸形。

有数据显示，相比使用丙戊酸单药治疗，联合其他药物进行多药物抗癫痫治疗时，婴儿畸形率增高。

有数据显示，使用丙戊酸治疗癫痫的母亲所生下的婴儿，出生前本品暴露与发育迟缓特别是语言智商发育迟缓相关。

发育迟缓经常伴有畸形和/或变形特征。

但是难以确定二者的因果关系，因为还存在其他可能的混杂因素，如母亲或父亲低智商、其他遗传、社会和环境因素，以及妊娠期间母亲癫痫控制不良。

在于宫内暴露于丙戊酸的儿童中有报告自闭症的谱群疾病。

－综上所述

应告知育龄妇女妊娠期间使用丙戊酸的危险和利益的详细情况。

在首次本品处方之前，和在已经使用本品治疗的妇女计划妊娠之前，需要有专家的建议，并且强烈鼓励医师与患者讨论生育后代的问题。

如果一位妇女计划妊娠，无论指征如何，都应重新评估本品晶治疗。

有双相情感障碍适应症时，应考虑停止本品预防。

对于任何指征，如果进一步的风险利益评估后继续使用本品，应使用每日最小有效剂量，分次服用。

另外，如果适当，妊娠前应开始补充叶酸，相应的剂量（5mg每天），因其可以降低神经管畸形的危险。

妊娠期间，在未重新权衡利弊的情况下，不应停止丙戊酸治疗。

应进行特殊的产前监测，以检出可能发生的神经管畸形或其它畸形。

－新生儿风险

偶有报告母亲妊娠期间使用丙戊酸钠，新生儿发生出血综合征。

此种出血综合征与纤维蛋白厚缺乏有关：

纤维蛋白原缺乏症也曾有报道，并且可能致命。

纤维蛋白原缺乏症可能与凝血因子减少有关。

然而，这种综合征必须与维生素K依赖的凝血因子减少相鉴别，后者是由苯巴比妥和酶诱导剂诱导所致。

因此，新生儿应检查血小板计数、血浆纤维蛋白原水平、凝血实验和凝血因子。

哺乳：

乳汁中的丙戊酸浓度很低，浓度为母体血清浓度的1%到10%基于文献信息和临床经验在考虑本品的安全性，特别是血液疾病的情况下，可以考虑母乳喂养。

儿童用药：

参见其他项下内容，或遵医嘱。

老年用药：

药物相互作用：

0.本品对其它药物的作用：

－神经阻滞剂

单胺氧化酶抑制剂，抗抑郁药及苯二氮卓类药

本品可以增强其它精神药物的药效，如神经阻滞剂，单胺氧化酶抑制剂，抗抑郁药及苯二氮卓类药；

因而建议作临床监控并适当调整剂量。

－苯巴比妥

本品可提高苯巴比妥的血药浓度（抑制肝脏降解代谢所致），并且会现现镇静作用，特别是儿童。

因而建议在联合用药的最初15天内进行临床监控，一旦出现了镇静现象，

就应立即降低苯巴比妥剂量，并适时监测苯巴比妥的血药浓度。

－扑米酮

本品会提高扑米酮的血药浓度，同时也加重它的不良反应（如镇静）；

长期服用此种现象会消失。

因而建议进行临床监控，适时调整剂量，特别是在联合治疗的初期。

－苯妥因

本品会降低苯妥固的总血浆浓度。

另外丙戊酸可提高游离形态的苯妥因的血浆浓度，并可能出现药物过量的症状（丙戊酸从血浆蛋白结合位点上把苯妥因置换下来并降低

它的肝脏代谢过程）。

因而建议进行临床监控；

测定苯妥因的血浆浓度时，游离形态的苯妥因应得到检测。

－卡马西平

已有丙戊酸与卡马西平联用时出现中毒的报道，因为丙戊酸可能引起卡马西平的毒性反应。

因而在联合治疗开始时应进行临床监测，并按需要适时调整剂量

－拉莫三嗓

丙戊酸加用拉莫奠三嗪时，可能增加发生皮疹的危险。

丙戊酸可以减少拉莫三嗪的代谢并增加其半衰期，应按需要适时调整剂量（减少拉莫三嗪的剂量）

－齐多夫定

丙戊酸可提高齐多夫定的血浆浓度，加强齐多夫定的毒性作用。

其他药物对丙戊酸的作用

有酶诱导作用的抗癫痫药物（如苯妥因、苯巴比妥、卡马西平）会降低丙戊酸的血浆浓度。

联合治疗时应根据临床反应和血药浓度来调整药物剂量。

另一方面，非尔氨酯与丙戊酸盐联用可以提高丙戊酸盐的血浆浓度。

丙戊酸盐的剂量应进行监控。

甲氟喹会增加丙戊酸代谢，并有引发惊厥的作用：

因此联合治疗时可出现癫痫发作。

丙戊酸与血浆蛋白结合力高的药物（如阿斯匹林）合用时，游离形态的丙戊酸的血浆浓度会上升。

与依赖维生素K的抗凝药合用时，要密切监测凝血酶原比率。

与西米替丁或红霉素合用时，丙戊酸的血浆浓度会上升（抑制肝脏代谢的结果）。

碳青霉烯类（帕尼培南、美诺培南、亚胺墙南……）；

可观察到丙戊酸血浆浓度降低，后者有时与惊厥有关。

若要使用这些抗生素，建议密切观察丙戊酸的血液中浓度。

利福平可能降低丙戊酸盐的血液浓度，导致疗效降低。

因此，当与利福平联合使用时，有必要调整丙戊酸盐的给药剂量。

其它形式的相互作用

同时服用丙戊酸盐和托吡酯与脑病和或高氨血症有关。

应该严密监测接受两种药物治疗患者的高血氨性脑病的体征和症状。

丙戊酸钠通常没有肝药酶诱导作用；

固此，在接受激素避孕的妇女中，本品不会降低激素类避孕药的疗效。

药物过量：

体征和症状

当急性超大剂量服药时，通常出现的症状包括伴有肌张力低下的昏迷、反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能障碍、代谢性酸中毒。

过量给药可以导致死亡；

但一般预后良好。

临床症状可以多变，有报道说血药浓度过高时会出现癫痫发作。

与脑水肿有关的颅内高压病例也曾报道过。

处理：

对过量服药的处理应根据症状：

洗胃治疗在药物摄入达10-2小时内有效，心肺监测。

纳洛酮也被成功地用于一些个别病例。

在药过量的情况下，曾成功使用血液透析和血液灌注。

药理毒理：

药理作用：

丙戊酸钠为抗癫痫药。

丙戊酸钠的药理作用与其在血浆和脑内的药物浓度有关，其可能的作用机制是通过影响γ—氨基丁酸（GABA）的合成或其代谢来增强GABA的抑制作用。

有报道称在体外试验中，丙戊酸可以刺激HIV-1的复制，但对HIV感染者的外周血单核细胞的研究显示，丙戊酸钠并不具备诱导HIV复制的促有丝分裂效应。

事实上，丙戊酸钠对HIV复制的影响结果不一，且变化数量不大，似乎与药量无关，目前尚无在人体的研究记录。

药代动力学：

－静脉给药时，丙戊酸钠的生物利用度接近100％。

－分布主要在血液，快速交换的细胞外液。

通过脑脊液进入脑。

－半衰期为15-17小时。

－治疗有效的最小血药浓度为40-50mg/1,治疗有效的血药浓度范围在40-100mg/1，超过200mg/1需要减量。

－静脉给药时，几分钟就能达到稳定的血浆浓度。

之后通过静脉滴注维持。

－丙戊酸钠与血浆蛋白结合率非常高，蛋白结合率与剂量相关并可饱和。

－丙戊酸钠经葡糖果醛酸和β-氧化酶代谢，并从尿液排出。

－丙戊酸钠可被透析出，但血液透析仅对血浆中未结合的丙戊酸（大约10%）有作用。

－与其它抗癫痫药构不同，丙戊酸钠不增加自身的降解，也不增加其它药物（如雌激素和口服抗凝剂）的降解，这是由于它没有细胞色素酶P450的诱导作用。

贮藏：

室温下储藏（25℃以下）。

包装：

玻璃瓶，1支/盒，另附1安瓿溶剂（4ml）。

有效期：

60个月。

执行标准：

进口药品注册标准：

JXJX20090119

批准文号：

进口药品分装批准文号；

国药准字J20080103

进口药品注册证号：

H20100075