钙调神经磷酸酶抑制剂在SLE的应用.pptx
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海南省人民医院詹锋,钙调神经磷酸酶抑制剂在SLE的应用过去与现在,免疫抑制剂发展史,1910sCTX（Nitrogenmustards）1949HenchCorticosteroids（NobelPrize）1952Elion6-MP（NobelPrize）,AZA1972HoffmersterMTX1983CalneCsA1993StarzlFK5061995SolingerMycophenolateMoftill（MMF）1998BartlettLeflunomide1998BiologicalAgents1999MorridRapamycin21thSystemsBiology,一些免疫抑制剂作用机理,钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）,第一代：
环孢素第二代：
他克莫司（Tacrolimus,FK506），也称普乐可复,环孢素,1978年，瑞士山德士公司的科研人员在一种真菌代谢产物中发现了一种具有强烈的免疫抑制作用的物质，可以有效治疗移植后的排斥反应它就是环孢素。
1978年RoyCalne将环孢素用于肾移植和骨髓移植患者1985年CsA用于治疗儿童难治性肾病综合征以后用于肾小球疾病和各种自身免疫性疾病,CsA与CTx治疗LNV型比较,CsA组：
75%高血压&肌酐升高（vs0%）67%多毛&齿龈增生（vs0%）,Austin,H.R.,etal.,Randomized,controlledtrialofprednisone,cyclophosphamide,andcyclosporineinlupusmembranousnephropathy.JAmSocNephrol,2009.20（4）:
p.901-11.,环孢素引起肾毒性,2.Myers,B.D.,etal.,Cyclosporine-associatedchronicnephropathy.NEnglJMed,1984.311（11）:
p.699-705.,环孢素A的肾毒性,CsA急性肾毒性与药物引起的肾脏入球小动脉收缩有关，是可逆的，不会引起永久性的肾损害。
急性CsA肾毒性多呈剂量依赖性，CsA减量或停用后，随着肾脏血流动力学紊乱改善，肾功能可恢复正常。
慢性CsA肾毒性是CsA治疗的主要副作用，主要表现为进行性肾功能减退和不可逆的间质条状纤维化、肾小管萎缩及入球小动脉玻璃样变。
肾移植术后1年，血肌肝上升3月。
入院前患者常规服用了强的松15mg/d，环孢素200mg/d，吗替麦考酚脂1.0g/d,普乐可复,他克莫司：
新一代的免疫抑制剂,属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂作用强度是环孢素A的10100倍口服后经胃肠道吸收，血药浓度平均达峰时间12小时主要经CYP3A4同工酶代谢生物利用度个体差异大药物清除半衰期1219小时清除途径：
胆道和粪便,ScottLJ,etal.ADISDRUGEVALUATION,2003;63（12）：
1247-97,FKBP12：
FK506结合蛋白；Calcineurin：
钙调磷酸酶；Calmodulin：
钙调蛋白NFAT：
活化T细胞核因子；nuclearfactorofactivatedTcellsIL-2promotor：
IL-2启动子,近期的机制研究显示：
他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿,NATUREMEDICINEVOLUME14NUMBER9SEPTEMBER2008,2010ASNAbstractF-PO1188ZhiHongLiu,etal.NanjingUniversity,China,他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达,他克莫司治疗后的IgA肾病患者，钙调磷酸酶的表达下降，而synaptopodin的表达增加,2010AbstractPUB619QingxianZhang,etal.PekingUniversity.China,早期用他克莫司治疗狼疮性肾炎（LN）一些文献,Meta分析显示：
相比静脉使用环磷酰胺，他克莫司治疗组科显著降低尿蛋白，提高血清白蛋白,Meta分析显示：
相比静脉使用环磷酰胺，他克莫司治疗组科显著提高抗ds-DNA转阴率，提高血清C3水平,2012ACRGuidelinesforLNIII/IV,CsAFKIL2抑制作用防止器官移植急排对CD4的作用对CD8的作用（naive）（primed）对IL10的作用-副作用:
多毛、齿龈增生-高血压、高脂血症-肾毒性高血糖-神经系统-对TGF的作用提高TGF-抑制TGF受体-,CsA与FK的异同,
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