毒理学简答Word格式.docx

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原因：

（1）种群差异

（2）不同生物或组织器官对外源化学物或其毒性代谢产物蓄积能力不同；

（3）不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程差异；

（4）不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害修复能力存在差异。

5.（不考）

6.毒效应谱包含哪些内容？

7.绘制一条典型化学毒物剂量-反应曲线并对相关性进行解释。

非对称S形曲线

相关性：

该曲线在靠近横坐标左侧一端曲线由平缓转为陡峭距离较短，而靠近右侧一端曲线伸展较长。

它表示随着剂量增加，反应率变化呈偏态分布。

8.NOEL,NOAEL,LOEL和LOAEL之间区别是什么？

9.食品毒理学研究当中常用生物学标志分类与各自毒理学意义？

（1）接触生物学标志（biomarkerofexposure）：

是对各种组织、体液或排泄物中存在化学物质与其代谢产物，或它们与内源性物质作用反应产物测定值，可提供有关化学物质暴露信息。

包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。

①生物效应剂量标志可以反映化学物质与其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成反应产物含量。

（2）效应生物学标志（biomarkerofeffect）：

指机体中可测出生化、生理、行为等方面异常或病理组织学方面改变，可反映与不同靶剂量外源化学物或其代谢物有关联对健康有害效应信息。

包括反映早期生物效应（earlybiologicaleffect）、结构和／或功能改变（alteredstructure／function）、与疾病（disease）三类标志物。

（3）易感性生物学标志（biomarkerofsusceptibility）

是关于个体对外源化学物生物易感性指标，即反映机体先天具有或后天获得对接触外源性物质产生反应能力指标。

如外源化学物在接触者体内代谢酶与靶分子基因多态性，属遗传易感性标志物。

环境因素作为应激原时，机体神经、内分泌和免疫系统反应与适应性，亦可反映机体易感性。

易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。

10.外源化学物吸收进入机体主要途径有几种、是什么途径？

11.何谓肠肝循环？

有什么毒理学意义？

肝肠循环：

指经胆汁或部分经胆汁排入肠道药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏现象。

肠肝循环使化学毒物从肠道排泄速度减慢，生物半减期延长，毒作用持续时间延长

12.简述生物转化第一相反应反应类型。

主要包括氧化、还原和水解反应。

13.氧化反应主要酶系是什么？

生物转化过程Ⅰ中氧化反应是在混合功能氧化酶系（又称为单氧酶系、羟化酶系或细胞色素P-450酶系）催化作用下进行

14.简述细胞色素P-450酶系被诱导和抑制特性毒理学意义。

1）P-450酶系主要功能是催化体内许多内源和外源化学物在生物转化过程中氧化反应。

2）细胞色素P-450也能催化还原反应和异构化反应。

催化还原反应有：

偶氮还原、硝基还原和还原脱卤。

异构化反应有：

PGH2转变为血栓素和前列腺环素。

3）在合成类固醇激素时，它还催化C-C键断裂以与被置换环己烷芳香化。

15.简述生物转化第二相反应类型。

结合反应

结合反应类型：

葡糖醛酸结合

硫酸结合

乙酰化作用

甲基化作用

谷胱甘肽（GSH）结合

氨基酸结合

16.终毒物与靶分子反应类型与对靶分子影响

（1）.非共价结合,

（2）.共价结合,（3）.去氢反应,（4）.电子转移,（5）.酶促反应

对靶分子影响:

（一）脂质过氧化损害,

（二）蛋白质氧化损伤,（三）核酸氧化损伤：

17.细胞内钙稳态失调机制与毒理学意义

钙稳态失调机制：

细胞Ca2+信号改变在各种病理与毒理学过程中起重要作用。

在细胞受损时可导致Ca2+内流增加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态失调。

毒理学意义：

正常激素和生长因子刺激Ca2+信号受损。

钙依赖性降解酶活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶。

损伤细胞骨架

损害线粒体

与细胞凋亡有关

Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必需由激素和生长因子刺激而产生短暂Ca2+瞬变，危与细胞器功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆细胞成分分解代谢过程。

这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说。

18.简述影响毒作用主要因素。

毒性作用出现性质和强度主要受四个方面影响：

（一）化学物因素

（二）机体因素

（三）毒物与机体所处环境条件

（四）化学物联合作用

19.列出并描述五种类型毒性相互作用。

相加作用：

指交互作用各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用靶器官相同，则其对机体产生总效应等于各个化合物成分单独效应总和

协同作用：

指各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生总效应大于各个化合物单独效应总和

拮抗作用：

指各化合物在体内交互作用总效应，地域各化合物单独效应总和

独立作用：

指两种或两种以上化合物作用于机体，由于其各自作用受体、部位、靶细胞或靶器官等不同。

所引发生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物各自毒性效应

加强作用:

指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。

20.定义并描述四种类型拮抗作用与其毒理学意义。

21.（重复）

22.毒理学试验剂量分组基本要求，为什么要设置对照组。

23.食品毒理学试验染毒途径有哪些，选择依据。

24.选择适宜实验动物原则是什么？

①急性毒性反应与人近似，②易于饲养、操作方便，③繁殖力较强，数量较大，④价格较低，易于获得，⑤除特殊需要外，首选哺乳动物

25.影响外源化学物毒性反应实验动物个体因素有哪些？

①首先考虑代谢与毒性效应上与人一致，②注重对受试物毒性敏感动物物种，③种属、品系、个体差异，④自然寿命不太长、易于饲养和实验操作、经济易获得，⑤动物年龄、性别

26.简述急性毒性试验目。

急性毒性研究目，主要是探求化学物致死剂量，以初步评估其对人类可能毒害危险性。

再者是求该化学物剂量-反应关系，为其它毒性实验打下选择染毒剂量基础。

27.简述急性毒性试验设计基本要求。

化学物在实验动物产生作用，可以外推于人

实验动物必须暴露于高剂量

成年健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能暴露途径是基本选择。

实验设计统计原则随机对照重复

动物选择

首先考虑代谢与毒性效应上与人一致

注重对受试物毒性敏感动物物种

种属、品系、个体差异

自然寿命不太长、易于饲养和实验操作、经济易获得

动物年龄、性别

28.亚慢性和慢性毒性定义和研究目

亚慢性毒性（subchronictoxicity）是指人或实验动物连续接触较长时间、较大剂量外源化合物所引起毒性效应。

慢性毒性（chronictoxicity）是指人或实验动物长期（甚至终生）反复接触低剂量化学毒物所产生毒性效应。

研究目：

1.确定受试物亚慢性和慢性毒性效应谱，对在急性与亚急性毒性试验中发现毒作用提供新信息，并发现在急性与亚急性毒性试验中未发现毒作用；

2.研究受试物亚慢性和慢性毒作用靶器官；

3.研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量—反应（效应）关系，确定其观察到有害作用最低剂量（LOAEL）和未观察到有害作用剂量（NOAEL），提出此受试物安全限量参考值;

4.研究受试物亚慢性和慢性毒性损害可逆性;

5.亚慢性毒性试验为慢性毒性试验剂量设计与观察指标选择提供依据;

6.确定不同动物物种对受试物亚慢性和慢性毒效应差异，为将毒性研究结果外推到人提供依据。

29.用蓄积系数法评价外源化学物蓄积作用原理，测定蓄积系数有哪些方法。

蓄积系数（accumulationcoefficient）是多次染毒使半数动物出现效应（或死亡）累积剂量[ED50（n）]与一次染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）剂量[ED50

（1）]比值，即：

K＝ED50（n）/ED50

（1）

K＝LD50（n）/LD50

（1）

方法：

1．固定剂量法：

2．剂量递增法：

3．剂量固定20天蓄积法：

30.（不考）

31.（不考）

32.（不考）

33.（不考）

34.（不考）

35.（不考）

36.（不考）

37.简述致突变类型与突变不良后果

化学毒物致突变类型有：

基因突变，染色体畸变，基因组突变

突变不良后果有：

①体细胞突变：

癌变、致畸、衰老；

②生殖细胞突变：

配子死亡、死胎、自发流产、先天畸形

38.简述DNA损伤修复与致突变作用关系

39.遗传毒理学试验主要遗传学终点有哪些？

分别举例

遗传学终点分为5类：

①DNA完整性改变（形成加合物，断裂，交联）；

②DNA重排或交换；

③DNA碱基序列改变；

④染色体完整性改变；

⑤染色体分离改变。

其中③实际上指基因突变，④指染色体畸变

40.简述Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验、微核试验与显性致死试验基本原理

Ames试验：

试验菌株组氨酸营养缺陷型菌株在某个调控组氨酸合成基因发生了点突变，丧失合成组氨酸能力，突变菌株必须依赖外源性组氨酸才能生长。

而在无组氨酸选择性培养基上不能存活，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸培养基上也能生长成可见菌株。

通过选择性培养基上回变菌落数变化来判定受试物是否有致突变性。

哺乳动物细胞基因突变试验：

细胞在正常培养条件下，对6-硫代鸟嘌呤（6-TG）毒性作用敏感，不能生存，在致癌物和/或致突变物作用下，某些细胞X染色体上控制次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶（HGPRT）结构基因发生突变，不能再产生HGPRT，从而使突变细胞对6-TG具有抗性作用。

这些突变细胞在含有6-TG选择性培养液中能继续分裂并形成集落。

根据突变集落形成数，计算突变率以判定受试物致突变性。

微核试验：

在细胞质中微核来源有二：

断片或无着丝粒染色体在细胞分裂后期不能定向移动，而遗留在细胞质中；

有丝分裂毒物作用使个别染色体或带着丝粒染色体环和断片在细胞分裂后期被留在细胞质中。

微核试验（Micronucleustest，MNT）是观察受试物能否产生微核试验。

其主要可检出DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。

显性致死试验：

指生殖细胞染色体发生结构和数目异常遗传学损伤，此种损伤不影响受精，但可导致受精卵在着床前死亡或胚胎早期死亡。

以胚胎死亡为观察终点，可检出受试物对生殖细胞染色体损伤作用。

41.（不考）

42.简述S9混合液制备过程与其毒理学意义

制备过程：

它是用多氯联苯诱导大鼠肝匀浆，于9000Xg速度离心，所得上清液（S9），加上NADP与葡萄糖-6-磷酸等辅助因子，作为代谢活化系统。

意义：

如不加S9混合液得到阳性结果，说明受试物可能是直接致突变物；

加S9混合液得到阴性结果，说明该受试物是间接致突变物。

43.简述食品遗传毒理学试验成组应用原则

遗传毒理学试验成组应用试验组合原则为：

①应包括多个遗传学终点。

现在还没有一种试验能同时测出基因突变、染色体畸变、非整倍体和DNA损伤等。

②试验指示生物包括若干进化阶段物种，包括原核生物和真核生物。

③应包括体外试验和体内试验。

一般认为，体外试验检测受试物本身是否具有遗传毒性，体内试验可确定受试物能否在体内显示其遗传毒性。

④应充分利用预测可靠性研究结果。

44.常用遗传毒理学体外试验活化系统有哪些?

（1）．哺乳动物细胞介导，

（2）．S9混合液，（3）．纯化酶和基因工程

45.化学致癌作用机理，目前有哪几种学说？

一、亲电子剂学说，二、体细胞突变学说，三、癌基因学说，四、癌变多阶段学说

46.目前还发展了哪几种与化学致癌有关其它试验方法？

①短期试验

致突变试验、细胞转化试验、哺乳动物短期致癌试验

②哺乳动物长期致癌试验

③人群流行病学调查

转染细胞和转基因动物试验

哺乳动物长期致癌试验

啮齿类动物短期致癌试验

47.癌症形成三个主要步骤是什么？

哪些是可逆，哪些是不可逆。

第一阶段：

引发阶段不可逆

第二阶段：

促长阶段早期可逆，晚期不可逆

第三阶段：

进展阶段不可逆?

48.什么是癌基因，癌基因是怎样诱导或增加癌症发生可能性？

细胞中发生了突变或过度表达并可引起细胞癌变原癌基因。

当癌基因发生突变后，会在没有接受到生长信号情况下仍然不断地促使细胞生长或使细胞免于死亡，最后导致细胞癌变。

致癌物——原癌基因——突变——癌基因——癌变

49.列举出四种常见食品中化学致癌物，并对其机理稍加解释。

四种常见食品中化学致癌物：

多环芳烃，芳香胺，亚硝胺，黄曲霉毒素。

作用机理：

多环芳烃催化后，经P-450作用，形成苯并【a】芘二醇环氧化物可以直接和细胞中不同成分反应，形成基因突变，从而致癌；

芳香胺通过代谢活化，生成具有很强亲电作用化合物，最后因与DNA奸计产生亲核反应而致癌；

亚硝胺经烷化后生成一种很强烷化剂，通过改变细胞遗传特性，体细胞突变或细胞分化失常，而导致肿瘤发生；

黄曲霉毒素经氧化代谢和环氧化后，生成有致癌作用黄曲霉毒素B1。

50.我国现行食品安全性毒理学评价程序当中规定评价试验四个阶段和主要内容。

我国现行食品安全性毒理学评价程序当中规定评价试验四个阶段和主要内容。

（一）第一阶段（急性毒性试验）

了解受试化学物急性毒作用强度、性质和可能靶器官，为急性毒性定级、进一步试验剂量设计和毒性判定指标选择提供依据。

（1）急性毒性试验

（2）动物皮肤、黏膜试验

（3）吸入刺激阈浓度试验

（二）第二阶段（亚急性毒性试验和致突变试验）

了解多次重复接触化学物对机体健康可能造成潜在危害，并提供靶器官和蓄积毒性等资料，为亚慢性毒性试验设计提供依据，并且初步评价受试化学物是否存在致突变性或潜在致癌性。

（1）30d亚急性毒性试验或20d蓄积试验

（2）致突变试验

①原核细胞基因突变试验

②真核细胞染色体畸变试验：

（三）第三阶段（亚慢性毒性试验和代谢试验）

（1）亚慢性毒性试验包括90d亚慢性毒性试验和致畸试验、繁殖试验，可采用同批染毒分批观察，也可根据受试化学物性质进行其中某一项试验。

（2）代谢试验（毒物动力学实验）了解化学物在体内吸收、分布和排泄速度，有无蓄积性与在主要器官和组织中分布。

（四）第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）

预测长期接触可能出现毒作用，尤其是进行性或不可逆性毒性作用与致癌作用时为确定最大无作用剂量和判断化学物能否应用于实际提供依据。

本阶段包括慢性毒性试验和致癌试验，这些试验所需时间周期长，可以考虑二者结合进行。

（五）人群接触资料

人群资料是受试化学物对人体毒作用和致癌危险性最直接、可靠证据，在化学安全性评价中具有决定性作用。

这些资料来源除了皮肤刺激试验数据来自于志愿者外，中毒事故调查与记载可提供人体中毒剂量和效应材料，而人群流行病学更是再评价宝贵资料。

需注意是应将因素分析与实验资料综合起来进行评价。