生物标记物在骨关节炎中应用进展.docx

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生物标记物在骨关节炎中应用进展

生物标记物在骨关节炎中应用进展

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【关键词】骨关节炎

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种随年龄增长发病率明显增加的退行性疾病，常累及膝、髋、脊柱等承重关节。

关节滑膜、骨、软骨均参与OA的病程进展，又以关节软骨的退变丢失导致关节破坏和活动能力的严重丧失为显著特征。

OA是老年人致残的主要原因之一，不仅严重影响生活质量，并且医疗支出巨大。

早发现、早诊断以达到早治疗是降低OA发病率，改善预后，降低致残率的重要措施。

1骨关节炎生物标记物

生物标记物（biomarker）是近年来随着免疫学和分子生物学技术的发展而提出的一类与细胞生长增殖有关的标志物。

生物标记物不仅可从分子水平探讨发病机制，而且在准确、敏感地评价早期、低水平的损害方面有着独特的优势，可提供早期预警，很大程度上为临床医生提供了辅助诊断的依据。

研究发现，OA全部关节结构包括软骨、滑膜、骨均不同程度受累。

Bauer等［1］于2006年提出DIPED分类法（表1），对目前可获取的骨、软骨、滑膜代谢生物标记物提供了总体回顾。

1.1骨代谢标记物

通过测定尿中吡啶诺林（pyridinoline，PYD）及I型胶原N尾端交联肽（NTX-I）和C尾端交联肽（CTX-I）水平可反映骨I型胶原的代谢。

研究发现OA患者中PYD水平明显升高，进展期OA患者尿中CTX-I水平明显高于对照组。

血清降钙素作为一种反映骨合成的标记物在OA患者的研究中表现出不一致的结果。

利用现有的骨代谢标记物反映OA病情欠满意。

更多学者致力于挖掘更具特异性、敏感性的反映软骨和滑膜代谢的标记物。

1.2软骨代谢标记物

目前可通过数种标记物的检测反映软骨Ⅱ型胶原的合成代谢，其中，Ⅱ型胶原羧基木端肽（CTX-Ⅱ）最为重要。

多项研究已证实0A和RA患者中尿CTX-Ⅱ水平明显升高。

通过测定血清PIICP（procollagentypeⅡC-terminalpropeptide，Ⅱ型前胶原羧基端前肽）发现Ⅱ型胶原合成在OA早期阶段即有增加。

Rousseau［2］利用ELISA法测定PIIANP，发现其水平在OA患者中降低。

Deberg［3］发现了软骨II型胶原2种降解产物肽：

Coll2-1及Coll2-1NO2水平在OA患者中升高。

Charni［4］发现膝OA患者中尿HELIX-Ⅱ水平较健康对照组显著升高。

表1骨，软骨，滑膜代谢标记物的BIPED分类组织分子合成标记物降解标记物BIPED分类方法骨Ⅰ型胶原

　　1.2.1非胶原蛋白

软骨可聚蛋白多糖（aggrecan）为软骨基质中另一重要组成部分。

其降解产物中COMP（cartilageoligomericmatrixprotein）最具代表性。

多项研究证实COMP水平在OA患者中增加。

此外，研究发现OA患者尿戊糖苷水平高于对照组，且不受年龄、BMI等因素影响而仅与OA相关联。

1.2.2蛋白水解酶

多种蛋白水解酶参与软骨基质的降解，包括：

基质金属蛋白（MMPs，matrixmetalloproteinases）和可聚蛋白多糖酶（aggrecanases）等。

可测定的MMPs的亚种中，MMP-l和MMP-3被研究最多。

MMPs通常受TIMPs（tissueinhibitorsofmetalloproteinases）调节，其中较为重要的为TIMP-1和TIMP-2亚种。

1.3滑膜代谢标记物

研究发现尿中存在吡啶诺林的一种糖基化物：

葡萄糖基-半乳糖基-吡啶诺林（Glc-Gal-PYD），可特异性反映滑膜组织的代谢，OA患者中其水平明显升高。

透明质酸（HyaluronicAcid，HA）是软骨滑膜的组成成分之一，Elliott［5］发现在OA患者中HA的水平升高，但HA在人体其他组织中也广泛分布，因此其血中水平可能受OA外的其他因素影响。

YKL-40（软骨糖蛋白）为软骨细胞和滑膜分泌，在体内其他组织中也有存在（脑、肾和胎盘组织）。

研究发现严重膝OA患者滑液和血液中YKL-40水平明显升高，且与疾病严重程度呈正相关，提示血中YKL-40水平主要反映关节代谢情况。

2OA中生物标记物的临床应用

2.1诊断性标记物

尽管目前研究的大部分标记物水平（CTX-Ⅱ，COMP，PYD等）在大部OA个体中明显升高，但在一定比率患者中却表现出正常水平。

这提示这些标记物单独作为OA诊断工具仍不具备足够敏感性。

在无髋OA影像学特征性表现的患者中，血COMP的升高已被观察到与髋部相关症状（疼痛，僵直）有关联，但在膝OA患者中无此发现。

COMP和NTX-I被发现与老年女性OA患者影像学进展有一定相关，在影像学表现超过4年的绝经后膝OA女性患者中，COMP和NTX-I水平升高。

研究发现在伴有膝部创伤的患者中，在X线尚无表现但已有关节镜下发现的软骨退化的早期阶段，滑液中PIICP水平即有升高，Chevalier［6］发现滑液中CTX-Ⅱ水平在影像学无表现的OA早期阶段即有升高，且其水平较对照组升高达三倍之多。

总之，尽管一些标记物可能在OA早期阶段即明显升高，但这些标记物因缺乏足够敏感性，特异性尚不能被单独用于个体OA患者的诊断。

2.2疾病严重度标记物

疾病严重度标记物（burdenofdiseasemarkers）主要评估OA的严重程度或累及范围，特别是某一时间点的疾病情况［1］。

在一项71例女性OA患者的研究中发现，全身多发性OA患者中CRP，PYD，YKL-40，MMP-3和nMP-1水平相对于仅罹患膝OA患者明显升高。

Elliott［5］在一项包含多人种样本病例的大型研究中发现白色人种HA水平相对黑种人明显升高，男性高于女性。

另一项含291例白人膝OA患者的研究发现：

血COMP水平随着患者K-L（Kellgren-Lawrencegrades）评分增加而显著升高。

Garnero［7］在324例绝经后妇女中研究发现，不同部位OA患者尿中CTX-Ⅱ水平也不相同，提示可以此鉴别不同部位的OA。

用于评估疾病严重程度的标记物与那些用于诊断的标记物参数相似，因此多数同时隶属于以上两类标记物。

由于OA常存在于1个以上部位且常伴有各部位症状不同程度的叠加，因此，疾病严重度标记物目前仅应用于临床研究，尚不能在个体患者中仅凭一种标记物精确地反映疾病严重程度。

2.3疾病预后标记物

研究发现相对非进展期或控制期患者，进展期OA患者CTX-I及血清降钙素水平较高，然而另外一些研究得出相反的结果。

这可能由于：

骨代谢标记物不仅反映出OA引起的软骨下骨异常，同时也反映全身骨骼代谢情况，因此易受年龄、绝经、骨质疏松及其他骨骼系统疾病影响。

在一项172例4年以上病程原发性膝OA患者中研究发现，进展期患者滑液中Ⅱ型胶原代谢产物PIICP水平较非进展期患者明显升高。

鹿特丹研究中心随访1235例膝和（或）髋OA患者6.6年发现CTX-Ⅱ和HELlX-Ⅱ水平的升高与膝和髋OA的患病率和病情进展密切相关［8］。

在另一项含333例髋OA患者的研究中发现，CTX-II和HA处于高水平状态的患者伴有影像学上病情的迅速进展表现。

Deberg［9］研究发现膝OA患者尿Coll2-l和Coll2-lNO2高水平状态超过1年可预测以后3年间关节间隙狭窄程度的变化。

Pavelka［10］随访89例膝OA患者2年发现，HA高基础水平状态与OA影像学上迅速进展相关。

Sharif［11］对115例膝OA患者随访5年发现，进展期患者COMP基础水平明显高于非进展期患者。

Garnero［12］随访75例膝OA患者1年发现，低PIIANP水平和高CTX-Ⅱ水平患者相比对照组膝关节损害速度加快8倍。

在一项230例膝OA患者的研究中发现，通过测定Ⅱ型胶原代谢产物（C2C，PIICP，C1，2C，PIICP）基础水平可预测18个月间OA影像学进展。

由于在OA患者，关节损伤包含骨、软骨、滑膜，因此使用数种标记物的组合预测疾病预后十分必要。

2.4疗效标记物

BRISK研究中心在一项为期1年含186例轻至中度OA患者的前瞻性研究中发现，选用二磷酸盐制剂治疗后，尿CTX-Ⅱ水平显著降低。

在一项含20l例膝OA患者的研究中发现，应用非类固醇抗炎药治疗后尿CTX-Ⅱ水平下降［13］。

Garnero［12］在另一组选用COX-2抑制剂治疗的膝OA患者中得到类似结果。

Christgau［14］在212例膝OA患者中研究发现，高CTX-Ⅱ基础水平患者在使用硫酸氨基葡萄糖治疗超过3年后CTX-Ⅱ水平明显下降。

在一项含301例绝经后女性OA患者的研究中，选择性雌激素受体调节剂可使尿CTX-Ⅱ水平明显降低［15］。

Manicourt［16］发现膝OA患者中，鲑鱼降钙素治疗后尿CTX-Ⅱ，C2C和MMP-1，3水平明显下降。

一旦关于OA患者对于软骨蛋白活性药物治疗的反应标记物的相关评测得以完善，生物标记物可能提供更多治疗对于软骨循环作用的相关信息，这将极大补充完善由临床和影像学提供的信息。

2.5研究性标记物

研究性标记物（investigativemarkers）是一类无足够依据包含于其他分类中的标记物，采用新的研究方法获得的标记物可归于此类［1］。

例如，研究发现尿液中存在一种与膝和髋OA密切相关的新型标记物并与K-L评分相关可被归于此类。

然而，数项关于编码关节软骨和细胞外基质蛋白基因的研究尚未得到足够证据去证实这些基因的非同义突变是原发性OA的危险因素。

研究性标记物的临床应用尚有待时机，但它们提供了OA发病机理的新信息，临床具潜在应用前景。

3结论

在以往关于OA标记物的研究中，II型胶原降解产物CTX-Ⅱ似乎是迄今为止最有应用前景的标记物之一［6～8，12～16］。

由于软骨中可聚蛋白多糖大量存在且起重要作用，结合测量Ⅱ型胶原和软骨可聚蛋白多糖合成和代谢产物可能比单一测量某一种标记物提供更多有效信息，发现系列高敏感性，特异性生物标记物组合和简便行之有效的检测方法用于OA的早期诊断，监测疾病进展，评估预后将是未来的研究方向。

【参考文献】

［1］BauerDC,HunterDJ,AbramsonSB，etal.Classificationofosteoarthritisbiomarkers:

aproposedapproach［J］.OsteoarthritisCartilage，2006，14:

723-727.

［2］RousseauJC,ZhuY,MiossecP,etal.SerumlevelsoftypeIIAprocollagenaminoterminalpropeptide（PIIANP）aredecreasedinpatientswithkneeosteoarthritisandrheumatoidarthritis［J］.OsteoarthritisCartilage，2004，12:

440-447.

［3］DebergM,LabasseA,ChristgauS,etal.Newserumbiochemicalmarkers（Coil2-iandColl2-1NO2）forstudyingoxidative-relatedtypeIIcollagennetworkdegradationinpatientswithosteoarthritisandrheumatoidarthritis［J］.OsteoarthritisCartilage，2005，13:

258-265.

［4］CharniN,JuilletF,G