第二节非甾体抗炎药doc文档格式.docx
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增加疼痛的作用
TXs
具有提高血管张
力和血小板凝聚
能力的作用
LTs
具有增强血管通
透性,扩大炎症
范围的作用
环氧合酶
脂
氧
酶
炎症因子
试用版本创建非甾体抗炎药分类:
•吡唑酮类
•邻氨基苯甲酸类
•吲哚乙酸类
•芳基烷酸类
•其他类(苯并噻唑类)
试用版本创建羟布宗[吡唑酮类]
(Oxyphenbutazone)
•4-丁基-1-(4-羟基
苯基)-2-苯基-3,5-
吡唑烷二酮
•3,5-吡唑烷二酮类
抗炎药
1.结构及命名
N
O
OH
1
2
3
4
5
4'
试用版本创建2.羟布宗的理化性质:
•白色结晶性粉末;
•无臭,味苦;
•几乎不溶于水,溶于有机溶剂;
•易溶于NaOH和Na2CO3溶液。
试用版本创建3.吡唑酮类药物的发展历程
(1):
1.氨基比林解热镇痛作用
强于安替比林;
2.都会引起白细胞减少和
粒细胞缺乏症等严重的副
作用,相继被各国淘汰。
3.安乃近水溶性大,仍然
会引起粒细胞缺乏症。
HO
H
S
ONa
安替比林氨基比林安乃近
喹啉吗啡
试用版本创建3.吡唑酮类药物的发展历程
(2):
保泰松
羟布宗
γ-保泰松磺吡酮
试用版本创建•作用类似于氨基比林,解热镇痛作用较
弱,但有较好的消炎抗风湿作用,
•并有促进尿酸排泄作用,这被认为是关
节炎治疗的一大突破。
•临床上用于类风湿性关节炎、痛风。
•但它有胃肠道副作用和过敏反应,对肝
和血相有不良影响
试用版本创建羟布宗
•1961年发现
•保泰松的体内代谢产物
•具有消炎抗风湿作用,而且毒性较
低,副作用较小。
试用版本创建磺吡酮
•消炎抗风湿作用比保泰松弱,
•但有较强的排除尿酸作用,
•用于治疗痛风和风湿性关节炎。
试用版本创建γ-酮保泰松
•γ-酮保泰松的作用和磺吡酮类似。
试用版本创建4.3,5-吡唑烷二酮类抗炎作用
与化合物酸性的关系:
•3,5-吡唑烷二酮类的抗炎作用和化合物酸
性有密切关系。
•酸性增强则抗炎作用减弱,但可以显著增加
对尿酸的排泄作用,用于预防、治疗痛风。
•痛风病人体内的尿酸浓度过高。
NH
HO
R
RO
+H
+
_
-
试用版本创建甲芬那酸[邻氨基苯甲酸类][P.370]
(MefenamicAcid)
•2-[(2,3-二甲基苯基)
氨基]苯甲酸
•甲灭酸
•邻氨基苯甲酸类消
炎镇痛药的代表。
COOH1.结构及命名
试用版本创建甲芬那酸
•采用生物电子等排原理,以氮原子代
替水杨酸的氧原子的衍生物。
COOH
试用版本创建2.甲芬那酸的Me-Too药物:
甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸
ClCl
F
Cl
•N-芳核上的邻位取代基使芳核离开邻氨基
苯甲酸的平面,该类药物的两个疏水性芳核
呈现非平面排列,而且这种非平面的结构可
能更适合于抗炎受体。
试用版本创建甲氯芬那酸
•甲氯芬那酸的结构中由于位阻的关系,使苯
环与邻氨基苯甲酸不能共平面,它的抗炎活
性是甲芬那酸的25倍。
试用版本创建3.甲芬那酸的理化性质:
•白色或类白色结晶性粉末,
•味微苦,无臭。
•在乙醚中略溶,乙醇、氯仿微溶,水中不
溶。
COOH
试用版本创建4.甲芬那酸的药理作用:
•具有较强的消炎镇痛作用,临床上用于治
疗风湿性和类风湿性关节炎。
•与水杨酸类药物比较没有明显优势,副作
用较多,主要是胃肠道障碍如:
恶心、呕
吐、腹泻、食欲不振等,还能引起粒性白
细胞缺乏症、血小板减少性紫癜以及神经
系统症状(头痛、倦睡)。
试用版本创建吲哚美辛[吲哚乙酸类]
(Indomethacin)
•1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸
试用版本创建2.吲哚美辛的理化性质:
[了解]
•类白色或微黄色结晶
性粉末;
•几乎无臭,无味;
溶
于丙酮,略溶于乙
醚、乙醇、氯仿和甲
醇,微溶于苯,几乎
不溶于水;
•溶于氢氧化钠溶液
(成钠盐)。
试用版本创建3.吲哚美辛的体内代谢:
5-位去甲
基衍生物羧基葡萄糖
醛酸结合物
试用版本创建4.吲哚美辛的稳定性:
(了解)
•在室温下空气中稳定,但对光线敏感,水溶液
在PH2~8时稳定,可以被强酸和强碱水解。
ClCOOH
试用版本创建5.吲哚美辛的药理作用:
•强力的镇痛消炎药,药效作用是保泰松的2.5
倍,镇痛作用为阿司匹林的10倍。
•口服吸收迅速,用于治疗风湿性和类风湿性
关节炎,但毒副作用较严重。
•现已研究证实,吲哚美辛的作用机制是抑制
PG的生物合成,而不是对抗5-羟色胺。
试用版本创建6.吲哚乙酸类药物的发展历程
(1):
3-位羧基是抗炎活性必须,抗炎活性强度与
其酸性强度成比例,酸性强抗炎活性增大。
NH2
HONH2
N5
试用版本创建6.吲哚乙酸类药物的发展历程
(2):
•利用插烯原理,在羰基和苯环之间引入乙烯键
•吲哚拉辛仍然有效。
吲哚拉辛(Indolacin)
试用版本创建6.吲哚乙酸类药物的发展历程(3):
•利用电子等排原理,用-C=代替氮原子,
造到了茚酸衍生物舒林酸。
•抗炎效果是吲哚美辛的1/2,镇痛效果略
强,但酸性仍然较强(PKa=4.7)。
舒林酸(Sulindac)
试用版本创建舒林酸
•舒林酸是一个前药,在体内经肝代谢还原成为活性代
谢物甲巯基产物,它经肾脏排泄,因此较慢,所以
起效持久,虽然作用不如吲哚美辛强,但副作用较
轻、耐受性好,长期服用不易引起肾坏死等特点。
试用版本创建7.吲哚美辛的合成路线:
OCH3
1.NaNO2
/HCl
2.SnCl
CH3CHO
ClCOCl
H3CO
HCl
CH3COCH2CH2COOH
H3PO4
/heat
TM.
•其他类(苯并噻嗪类)
试用版本创建布洛芬[α-芳基丙酸衍生物]
(Ibuprofen)
•α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸
•异丁苯丙酸
*
试用版本创建2.布洛芬的理化性质:
•白色结晶性粉末,有异臭,无味。
•不溶于水,易溶于乙醇、乙醚等,易溶于
氢氧化钠及碳酸钠溶液中。
•具有一个手性碳原子。
试用版本创建布洛芬的立体异构体:
•由于药物在体内对酶的抑制作用,跨膜转移过程,
以及与受体结合过程,都与药物的立体化学有关,
因此药物的立体异构体在生理活性、毒性、体内分
布及代谢方面都有差异。
•这类药物通常(S)-(+)-异构体活性比(R)-异构体高。
•布洛芬(S)-异构体活性比(R)-异构体强28倍。
•(R)-异构体在消化道中可以被酶转变成(S)
体。
但是这种代谢转化过程与病人的机体条件有
关,个人差异较大。
•布洛芬目前一般仍用消旋体(R/S)给药。
试用版本创建3.布洛芬的药理作用:
•消炎作用与阿司匹林、保泰松类似,较萘普
生和非诺洛芬差,但副作用相应较小,对
肝、肾及造血系统无明显副作用,尤其是胃
肠道副作用小。
•适用于不能耐受阿司匹林或保泰松的病人。
•用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、
强直性脊椎炎、神经炎及咽喉炎等。
试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程
(1):
•吲哚乙酸和萘乙酸等芳基乙酸类化合物
具有抗炎作用。
•构效关系研究表明:
在芳环上增加疏水基团
可以使抗炎作用增强。
吲哚乙酸萘乙酸
试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程
(2):
•4-异丁基苯乙酸是该类化合物中首先应
用于临床的抗炎镇痛药物(1966年)。
•对肝脏有一定毒性。
(使谷草转氨酶增高)
试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程(3):
•在乙酸基的α-碳原子上引入甲基,限制了
羧基的自由旋转,使它的构型适合于受体和
有关酶结合,增强抗炎活性。
•布洛芬不但消炎作用增强,而且毒性有所
降低,为临床常见的镇痛消炎药。
试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程(4):
•将布洛芬分子中的α-甲基用乙基取代,得到
布替布芬,
•抗炎作用与布洛芬相似,而致溃疡作用较轻。
布替布芬
试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程(5):
•在芳环的间位引入F-,Cl-等吸电子取代基,抗炎
活性增强。
•氟比洛芬:
抗炎活性=5。
(吲哚美辛=1;
布洛芬
=1/10)
•氟原子间位取代基的存在,也有利于另一个疏水性的
芳基与苯环非共平面,有利于和受体的结合。
氟比洛芬
试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程(6):
•在芳环的间位引入第二个疏水性的平面。
•非诺洛芬抗炎活性1/10,酮洛芬抗炎活性1.5。
•酮洛芬若用消旋体给药,在体内只有10%的(R)体可以转
化,因此近年来已经开发出(S)体供临床使用,作为消炎镇
痛药,(R)体可以用于牙周病的骨质损耗,用于牙膏。
非诺洛芬酮洛芬
试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程(7):
•芳环的对位也可以用芳基、杂环和脂环等
取代。
参见P367。
•萘普生可以看作是C3和C4的双取代物,
抗炎活性较强(=1)。
(S)体的活性强
于(R)体35倍,目前以(S)-(+)-
异构体上市供临床使用。
萘普生
试用版本创建5.布洛芬的合成路线:
[P.369]
CH2=CHCH3
Na-C
CH3COCl
AlCl
ClCH2COOC2H5
NaOC2H5
COOC2H5
1)NaOH
2)HCl
CHO
1)AgNO3
/OH
试用版本创建萘普生[α-芳基丙酸衍生物]
(Naproxen)
•(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸
•S(+)-异构体活性强于(R)体35倍。
•白色结晶性粉末,无臭;
溶于乙醇、氯仿,
Mp.153~158℃;
比旋度:
+
63~68.5°
。
2.理化性质:
试用版本创建3.萘普生的药理作用:
•具有良好的抗风湿能力,抑制PG生物合成
能力是阿司匹林的12倍,保泰松的10倍,
布洛芬的3~4倍,但弱于吲哚美辛。
试用版本创建萘普酮[萘普生前药]
(Nabumetone)
在体内被代谢
成6-甲氧基萘
乙酸而激活。
萘普酮
6-甲氧基萘乙酸
试用版本创建萘普酮
•非酸性非甾体抗炎药,
•在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活。
•6-甲氧基萘乙酸能在关节中有效抑制PG的
生物合成,而萘普酮在胃粘膜中不能影响PG
环氧化酶的活性,因此几乎没有胃粘膜刺激
作用,和其他非甾体抗炎药相比,胃肠道刺
激作用最小。
•这是前药设计的一个成功范例。
试用版本创建双氯芬酸钠[芳基烷酸类、苯乙酸衍生物]
(DichlofenacSodium)
•2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸
•1974年首先在日本上市,而后
在120多个国家上市。
•淡黄色结晶,无臭;
易溶于
水、乙醇;
水溶液PH为7.68。
COONa
试用版本创建3.双氯芬酸钠的药理作用:
•具有抗炎、镇痛和解热功能。
•镇痛活性是吲哚美辛的6倍,阿司匹林的40
倍;
解热作用是吲哚美辛的2倍,阿司匹林的
350倍;
消炎作用强于氟芬那酸和甲芬那酸。
•副作用较小,服用剂量小(25mg/次),对
心血管系统和中枢神经系统无影响。
•适用于治疗类风湿