传出神经系统药理学Word格式.docx

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并出现了许多药理学分支如临床药理学（Clinicalpharmacology）、生化药理学（Biochemicalpharmacology）、分子药理学（Molecularpharmacology）、免疫药理学（Immunopharmacology）、心血管药理学（Cardiovascularpharmacology）、神经药理学（Neuropharmacology）、遗传药理学（Pharmacogenetics）、化学治疗学（Chemotherapy）等。

（三）药理学在新药的研究与开发中的作用

新药：

化学结构，药品组分或药理作用不同于现有药品的药物；

我国的《药品管理法》规定：

新药指未曾在中国境内上市销售的药品；

已上市的药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属于新药范畴。

新药包括化学药、中药和生物药品

新药研究过程分：

临床前研究，临床研究，上市后药物检测

第二节药物效应动力学

1.药物作用（drugaction）是指药物对机体细胞的初始作用，是动因，是分子反应机制。

药物作用的选择性（selectivity）在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。

药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。

药理效应（pharmacologicaleffect）是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。

功能提高称兴奋（exicitation）；

功能降低成为抑制（inhibition）、麻痹（paralysis）

2．药物作用的临床效果

治疗作用（therapeuticeffects）是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。

（1）对因治疗（etiologicaltreatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。

（2）对症治疗（symptomatictreatment）用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。

（3）补充治疗（supplementarytherapy）也称替代疗法（replacementtherapy）用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。

不良反应（adversereactions,ADR）：

凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称不良反应。

（1）副作用（sidereaction）在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。

（2）毒性反应（toxicreaction）药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。

急性毒性（acutetoxication）、慢性毒性（chronictoxication）和特殊毒性如

致癌（carcinogenesis）、致畸（teratogenesis）、致突变（mutagenesis）等。

（3）后遗效应（aftereffect,residualeffect）停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

（4）停药反应（withdrawalreaction,rebound,反跳）突然停药原有的疾病加剧。

（5）变态反应（allergicreaction，hypersensitivereaction，过敏反应）药物产生的病理性免疫反应。

（6）特异质反应（idiosyncrasy）少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。

药物剂量与量效关系

1．剂量效应关系（dose-effectrelationship）药理效应与剂量在一定范围内成正比例。

剂量反应曲线（dose-responsecurve）药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。

2．量反应（gradedresponse）药理效应强弱呈连续增减变化，可以用具体数量或最大反应的百分率表示。

最小有效浓度（minimumeffectiveconcentration,阈浓度,thresholdconcentration,Cmin）药物产生最小效应的浓度。

最小有效量（minimumeffectivedose）亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。

最大效应（效能，maximumefficacy,Emax）随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量其效应不再继续增强。

个体差异（individualvariability）

效价强度（potency）能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。

3．质反应（（quantalresponse,all-or-non-response）药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化。

以阴性或阳性，全或无的方式体现。

半数有效量（medianeffectivedose,ED50）引起半数试验动物反应的药物剂量。

半数有效浓度（concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50）引起半数试验动物反应的药物剂量。

中毒量（toxicdose）引起中毒的剂量。

最小中毒量（minimumtoxicdose））引起中毒的最小剂量。

致死量（lethaldose））引起动物死亡的剂量。

半数致死量（medianlethaldose,LD50）引起半数试验动物死亡的药物剂量。

极量（maximumdose）最大治疗量。

治疗指数（therapeuticindex,TI）＝TD50/ED50orTC50/EC50orLD50/ED50

（三）药物的作用机制

药物的作用机制（mechanismsofaction）或称药物作用原理（principleofaction）是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。

理化反应

参与或干扰细胞代谢过程

伪品掺入（counterfeitincorporation）抗代谢药（antimetabolites）

影响生理物质转运

对酶的影响

作用于细胞膜的离子通道

影响核酸代谢affectingnucleotideacidmetabolism

非特异性作用

受体学说

（四）药物与受体

1．受体（receptor）是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。

受体的性质：

a灵敏性（sensitivity）

b特异性（specificity）

c饱和性（saturability）

d可逆性（reversibility）

e多样性（multiple-variation）

NSAIDs适用于中等程度的慢性钝痛鹿：

头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛、产后疼痛及癌症骨转移痛等；

而对创伤引起的剧痛、内脏平滑肌绞痛及尖锐的一过性刺痛无效。

因为慢性钝痛是由于致痛物质PG增敏感觉器产生的，NSAIDs可以抑制其合成，故可镇痛；

但是锐性疼痛是直接刺激痛觉末梢产生的，不产生PG，故NSAIDs不能镇痛。

NSAID抗炎和抗风湿作用：

（苯胺类几无此作用）⑴有效减轻炎症的红、肿、热、痛等反应，故能明显的缓解风湿和类风湿性关节炎的症状。

⑵不能根除病因。

⑶不阻止病情进展或合并症发生。

2．配体（ligand）能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质或药物）。

3．受体与药物的相互作用

占领学说（OccupationtheorybyClark,1926）

药物作用强度与药物占领受体的数量成正比,药物与受体的相互作用是可逆的；

药物浓度与效应服从质量作用定律；

药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、单位面积或单位容积内受体总数；

被占领的受体数目增多时,药物效应增强,当全部受体被占领时,药物效应达Emax.

速率学说（ratetheory）

二态学说（two-modeltheory）

激动药与拮抗药

（1）激动药（agonist）与受体有亲和力又有内在活性药物。

完全激动药（fullagonist）:

α=1

部分激动药（partialagonist,mixedagonist）:

与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<

1）。

（2）拮抗药（antagonist）：

与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α=0）。

竞争性拮抗药（competitiveantagonist）与激动药竞争同一受体的拮抗药。

药物的作用取决于[I]/KI，[I]浓度愈高或KI愈小,效应低，拮抗作用强。

pA2是拮抗参数（antagonismparameter）：

当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加1倍时才能达到原效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数，pA2=-log[I]=-logKI

非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。

（五）受体类型

1．门控离子通道型受体（ligand-gatedchannelreceptors，receptorscontainingionchannel）

N,GABA受体等属门控离子通道型受体。

2．G蛋白偶联受体（Gproteincouplingreceptor）

Gs,Si,Gt（transducin）,Go

α,β,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受体属G蛋白偶联受体。

3．具有酪氨酸激酶活性受体（tyrosinekinaseactivityreceptor）

胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）、血小板衍生的生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）、转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor）等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。

4．细胞内受体（cellularreceptor）甾体激素、vitaminA,D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。

5．细胞因子受体（cytokinreceptor）

白细胞介素（interleukin）、红细胞生成素（erythropoietin）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophagecolonystimulatingfactors）、粒细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor）、催乳素（prolactin）、淋巴因子（lymphokines）等受体属细胞因子受体。

（六）第二信使（thesecondmessenger）

1.环磷腺苷（cyclicadenosine-3’,5’-monophosphate,cAMP）

β,D1,H2→Gs→cAMP↑

α,D2,M,opioid→GI→cAMP↓

2.环磷鸟苷（cyclicguanosine-3’,5’-monophosphate,cGMP）

3.肌醇磷脂（phosphatidylinositol）

α1,H1,5-HT1,M1,M3.等受体通过肌醇磷脂。

4．钙离子（calciumion）

（七）受体的调节（theregulationofreceptor）

1.向下调节（down-regulation）：

受体脱敏（receptordesensitization）受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。

如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。

2．向上调节（up-regulation）:

受体增敏（receptorhypersitization）受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。

如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。

第三节药物代谢动力学

药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）

1.药物的吸收（absorption）吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。

口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少，称为首关消除（firstpasselimination）。

经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。

药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。

分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。

药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。

非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。

多数药物为弱酸性或弱碱性药物。

弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；

弱碱性药物则相反。

由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。

2.药物的分布（distribution）是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。

影响分布的因素①药物本身的物理化学性质（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。

②药物与血浆蛋白结合率：

结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。

③组织器官的屏障作用，如血脑屏障、胎盘屏障。

④细胞膜两侧体液的pH。

如细胞内液pH（约为7.0）略低于细胞外液（约7.4）、弱碱性药在细胞内浓度略高，弱酸性药在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移，并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄。

分布容积（Vd）等于体内总药量（mg）与血药浓度（mg/L）的比值。

即Vd=A（mg）/C（mg/L），单位为升（L）。

3.药物的生物转化（biotransformation）又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。

　　肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。

肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。

某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的抑制剂。

4.药物的排泄（excretion）排泄是药物从体内排出体外的过程。

肾脏是药物排泄的主要器官。

原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。

重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重吸收。

有些药物如洋地黄毒甙，部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，称肝肠循环（hepato-enteralcirculation）。

洋地黄毒甙中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合，结合物随粪便排泄，打断肝肠循环。

乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。

从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。

（二）．体内药量变化的时间过程

　　1.时量关系（时效关系）概念及其曲线：

以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。

若纵坐标为效应，则药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。

2.生物利用度（bioavilability）亦可用口服药物的时量关系曲线下面积（AUC）与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示，即F=AUC（口服）/AUC（静脉）×

100%

（三）．药物消除动力学

1.一级动力学消除：

体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。

其微分方程式为：

dC/dt=-k.C1;

积分方程式为：

Ct=Co.e-kt。

多数药物以一级动力学消除。

2.零级动力学消除体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。

dC/dt=-k.Co,积分方程式为：

Ct=Co-k部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。

清除率（clearanse,CL）单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净称除率,CL=K.Vd,它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。

4.连续恒速给药的动力学一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经5个t1/2后所达到的血药浓度称稳态血浓（Staadystateconcentration,Css）。

此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。

任何途径给药都需经过5个t1/2达Css，停止给药经过5个t1/2体内药物基本全部消除。

当给药时间间隔为一个t1/2时，首次剂量加倍可立即达到Css。

为维持Css所需剂量称维持量（Dm）。

立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）。

当给药时间间隔为一个t1/2时，负荷量等于2倍的维持量。

（四）药动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系

半衰期（t1/2）血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1/2）。

消除速率常数（K）单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。

半衰期与消除速率常数之间的关系可用t1/2=0.693/K来表示。

.生物利用度（bioavilability，）:

F=AUC（（op））/AUC（iv）x100%

清除率（clearanse,CL）:

CL=K.Vd

分布容积（Vd）等于体内总药量与血药浓度的比值，即Vd=A（mg）/C（mg/L），单位为升（L）。

它不是一个真实的体积，只能近似的说明药物在体内分布的广狭程度。

分布容积大的药物,组织分布广，反之则组织分布少。

（五）房室模型药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。

为了形象的描述药物的体内过程，研究人员设计了多种动力学模型。

一房室模型即把机体看作一个均一容器，药物进入体内后立即均匀分布。

二房室模型把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流不丰富的组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。

药物首先进入中央室，进入中央室的药物又向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。

第四节影响药物作用的因素及合理用药

一.影响药物作用的因素

药物方面因素包括药物的剂型、联合用药配伍禁忌及药物间的

互作用。

两种以上药物联合应用时，效应增强称协同作用，效应减弱称拮抗作用。

临床应选用疗效协同而毒性拮抗的药物配伍应用。

药物在体外配伍直接发生物理或化学的相互作用而影响药物疗效或应用后发生毒性反应称配伍禁忌。

机体方面因素包括

年龄小儿特别是新生儿或早产儿，各种生理功能及自身调节功能尚未发育完全，对药物的反应比成年人更敏感。

老年人血浆蛋白量较低，体内水分较少，脂肪较多，故药物的血浆蛋白结合率低，水溶性药物分布容积小，而脂溶性药物分布容积大。

老年人肝肾功能减退，药物消除率下降。

另外老年人对许多药物的反应特别敏感。

这些因素都会使同样剂量下老年人反应强烈或发生毒性反应

2病理情况同时存在其他疾病也会影响药物的疗效。

尤其肝肾功能不足时，药物在肝脏的生物转化及肾排泄功能发生障碍，消除速率变慢，易发生毒性反应，适当延长给药间隔或减少给药量可解决。

其他如性别、遗传异常、心理因素等也会影响药物的作用

4.机体对药物的反应性机体对药物的反应性可因人、因时以及用药时间的长短等而异。

连续用药后机体对药物的反应性降低，需增加剂量才能恢复原效应，称耐受性。

病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物的敏感性降低称耐药性，又叫抗药性。

短期内反复应用数次后药效降低甚至消失称快速耐受性。

长期连续使用某种药物，停药后发生主观不适或出现严重的戒断症状称依赖性。

前者是精神依赖，又称习惯性。

后者是物质依赖，停药会出现严重的生理机能紊乱，对机体产生危害，又称成瘾性。

无病情需要而大量长期应用药物称药物滥用。

麻醉药品的滥用不仅对用药者危害大，对社会危害也极大。

二．合理用药原则

合理用药应达到既能充分发挥药物疗效，又要避免或减少不良反应。

据此提出几条原则：

1.明确诊断，针对适应症选药。

2.根据药理学特点选药。

3.了解和掌握影响药物作用的各种因素。

4.对因、对症治疗并举。

5对病人始终负责，密切观察用药后的反应，及时调整剂量或更换药物。

第二章传出神经系统药理概论

传出神经系统的递质分类及神经支配：

以乙酰胆碱为递质的胆碱能神经和以去甲肾上腺素为递质的去甲肾上腺素能神经.

胆碱能神经主要包括全部的交感神经和副交感神经的节前纤维，运动神经，全部副交感神经的节后纤维和极少数交感神经节后纤维；

去甲肾上腺素能神经则包括全部的交感神经节后纤维。

（一）化学传递学说发展1921Loewi“离体的双蛙心灌流”——乙酰胆碱

（二）传出神经突触的超微结构

突触：

指神经元与神经元之间，或神经元与某些非神经元细胞之间一种特化的细胞连接，通过它的传递作用可是实现细胞间的通讯联系。

突触前部，突触间隙，突触后部

突触前膜，突触后膜

（三）传出神经递质的生物合成、贮存

NA生物的合成主要在神经末梢。

酪氨酸进入神经元后，经酪氨酸羟化酶催化生成多巴，再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺，进入囊泡由多巴胺β-羟化酶催化，合成为NA，并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合（注：

结合课程讲述嗜铬细胞瘤），贮存于此。

在整个合成过程中酪氨酸羟化酶是作为一种限速酶。

ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。

与其合成有关的酶胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A。

胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成ACh。

进而转运至囊泡与ATP和囊泡蛋白并存。

（四）传出神经递质的释放

1、胞裂外排当神经冲动到达末梢时，膜产生去极化，使Ca2+内流，胞质内Ca2+浓度升高，可增加靠近