抗肿瘤天然药物新剂型的研究进展Word格式文档下载.docx

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①是从具有广谱抗病毒作用的中药中寻找、发现抗SARS病毒的有效成分。

②是从现有的抗病毒药物中筛选抗SARS病毒的药物,直接进入临床实验;

③是从多年来研究过的抗病毒化合物中筛选有效的抗SARS病毒化合物;

④是在现有工作基础上,进一步试验有效的消杀剂,控制SARS传染途径,迅速遏制SARS蔓延。

第二,建立分子和细胞水平的筛选模型。

建立细胞和蛋白分子水平的高通量筛选模型,收集全国的化合物样品,进行大规模筛选,从现有的化合物,特别是抗病毒药物和天然产物中筛选具有抗SARS病毒作用的化合物或药物。

根据SARS病毒基因组序列,建立RNAi筛选模型,设计、合成并筛选一批抗SARS病毒的RNA干扰药物。

第三,生物信息学和药物设计。

已经完成了分析SARS病毒基因组序列信息,目前正在寻找SARS基因组中23个蛋白与人体蛋白质相互作用的途径,正在模建基因组中23,

生,设计抗

参　考　文　献

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（2003208212收稿　2003212230修回

孙明辉1　斯陆勤2　尹雄章1　（1.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部　430030;

2.华中科技大学同济医学院药学院药剂系

关键词　抗肿瘤药物　新剂型

中图分类号:

R979.1+9　　文献标识码:

A　　文章编号:

10082049X（20040320170204

　　癌症是危害人类健康及生命的常见病,化疗是癌症治疗的有效手段之一,抗肿瘤天然药物是化疗药物中一个重要组成部分。

近年来,随着科学技术的迅速发展,现代药剂学进入了药物传递系统（drugdeliverysystem,DDS时代;

同样,随着越来越多的中药抗肿瘤新药的发现,对中药制剂的研究也日益深入与广泛,利用药物制剂新技术、新辅料开发中药新剂型已成为中药现代化的一个重要内容。

现将近年来抗肿瘤天然药物新剂型的研究进展作一概括。

1　抗肿瘤天然药物新剂型

1.1　脂质体

脂质体是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所形成的超微型球状载体制剂。

脂质体作为药物的载体具有靶向、控释、避免耐药性、增加药

071ChinaPharmacist2004,Vol.7　No.3

物稳定性、降低给药剂量从而降低毒性和改变给药途径等特点。

顾学裘等[1]经实验证明口服型人参多糖多相脂质体可激活正常或荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞FC受体,可改善机体的免疫功能,增强巨噬细胞对肿瘤的攻击能力,同时还证明其对小鼠s2180肿瘤具有抑制作用,与抗癌药氨甲蝶呤合用可显著提高抗癌效果。

方瑾等[2]采用新型偶联剂SAST（琥珀亚酰S2乙酰硫代乙酸酯,将抗人体大肠癌表面抗原LEA的单克隆抗体ND21经纯化后按Duncan方法,用SATA修饰得到活化的Ab2TAT再与载有紫杉醇的脂质体偶联制成免疫脂质体,对人大肠癌细胞CCL2187的体外细胞毒作用优于普通脂质体和游离药物。

王新建等[3]采用DRV法制备了重建型蓖麻毒蛋白脂质体,经小鼠毒性试验表明蓖麻毒蛋白经脂质体包裹后毒性下降了27.66%。

Emerson等[4]将水溶性的喜树碱衍生物勒托替康制备成低清除率的脂质体,在裸鼠和肿瘤小鼠体内研究发现其血浆滞留时间明显延长,且组织分布发生变化,治疗指数显著增长,毒性明显降低。

Koshkina等[5]

积在肺部,,,

在肝部。

1.2　纳米粒

纳米粒是一类由高分子物质制成的粒径为纳米级的固态胶体微粒,粒径1~1000nm,也称毫微粒,其具有靶向性和缓释特性,并能保护药物、提高药物的生物利用度,可作为理想的静脉注射的药物载体。

高钟镐等[6]采用氰基丙烯酸丁酯、右旋糖酐和葡萄糖制备了三尖杉酯碱毫微囊注射剂,该注射剂的LD50和对S2180肿瘤抑制率均高于普通注射剂。

张志荣等[7]用吸附2包裹法制备了聚乙烯吡咯烷酮包被的羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒,具有明显的肝靶向和缓释作用。

杨时成等[8~10]采用热融分散技术制备了喜树碱固体脂质纳米粒,以喜树碱溶液为对照组,Poloxamer188包衣的喜树碱固体脂质纳米粒静脉注射后药物在血液中的滞留时间显著延长,小鼠脑、心、肝、脾、血浆、肾和肺中的分布显著增加。

口服给药后药物的AUC及血浆滞留时间明显增加,其中脑部最为显著。

结果显示固体脂质纳米粒具有持续释放药物及靶向的作用。

Chen等[11]制备了两种紫杉醇长循环固体脂质纳米粒,一方面可避免紫杉醇注射剂中聚氧乙烯蓖麻油所带来的副作用,另一方面在体内体外研究中发现其释放速度缓慢且生物半衰期相对于普通紫杉醇注射剂明显延长。

Mu等[12]在使用液中干燥法制备紫杉醇控释纳米微球时,使用VitETPGS作为乳化剂,不仅可使乳状液中的油滴易分散且稳定,而且相对于传统乳化剂PVA,可显著提高药物的包裹效率,可高达100%。

在制备纳米微球时选用可生物降解的聚合物作为包裹材料,可避免目前临床使用的赋形剂所带来的副作用,且药物释放的动力学参数完全可以通过材料的种类及其内部构造来控制[13]。

1.3　微球与微囊

微球与微囊就是将药物分散或包裹在介质中形成的微米级固体微粒。

制成微球或微囊后可提高药物稳定性、达到缓释或控释药物的目的及使药物被动浓集于靶区等特点,加入磁性物质制成磁性微球,在体外磁场存在下还可达到主动靶向。

黄园等[14]以常温乳化-化学交联法制备了草乌肝靶向白蛋白微球,。

吴海珊等],

。

]“散结化瘀冲剂”浸膏和52Fu相结合组成的复合抗癌药,制成磁性微球,收率达70%~85%,粒度3~21μm,含药量21%~27%,含磁量36%~40%,小白鼠体外用4000Oe的磁场定位,磁性微球可滞留在定位区。

谭桂山等[17]以明胶、羧甲基纤维素钠为囊材,制得粉防己碱微囊,可降低粉防己碱的毒性,提高其抗癌作用。

Ertl[18]等分别以DL型乳糖羟基乙酸共聚物（PLGA和链末端含更多羧基酸的PLGA（H2PLGA为囊材,采用液中干燥法制备了喜树碱微球,其体外释放分为两个过程,快速释放载药的20%~35%,其次在160h内40%~75%的载药量持续释放,并且相对于PLGA组,H2PLGA组的释放量和释放速度双倍于PLGA组,喜树碱的活性内酯在制备、储存及释放过程中均保持稳定。

Marinina[19]等以聚丙交酯乙交酯为主要辅料,利用溶剂萃取法分别制备硫酸长春新碱（VCR微球和硫酸长春碱（VBL微球,其中VCR微球中添加ZnSO4能够降低制备过程中VCR降解和抵抗释药过程中酸催化降解;

而VBL微球无论在制备还是在释放过程中主药都能保持稳定。

微球与微囊还有一个重要的作用就是末端栓塞,以提高局部并降低全身药物浓度,从而降低其毒副作用。

黎维勇等[20]用乳化2冻凝法制备了白及明胶微球,经实验小猪肝动脉栓塞后可致肝右动脉一级、二级分支完全栓塞,使梗死区肝组织呈肝硬化性改变,再通时间6~12周,长于单纯的白及胶（2~8

周。

邓嵘等[21]采用乳化2交联法制备了莪术油明胶微球,经荷瘤大鼠肝动脉在体实验表明莪术油微球肿瘤抑制率94.5%明显高于莪术油（51.87%（P<

0.01。

朱海云等[22]以土贝母皂甙为囊心,乙基纤维素为囊材采用相分离-凝聚法制成微囊,粒径为40~180μm,家兔经肾动脉栓塞试验发现该微囊主要栓塞于110~350μm的小动脉,30d后,未见肾动脉再通及侧支循环形成表明该微囊具有良好的血管栓塞和缓释作用。

1.4　乳剂

乳剂可以改善药物在人体组织的分布特征,增强药物在肝、淋巴系统和消化道等组织的靶向性,从而提高其抗肿瘤作用。

临床上显示良好的抗肿瘤作用的康莱特注射液就是薏苡仁油的乳剂。

高晓黎等[23]将3H标记的去氢骆驼蓬碱制成注射用乳剂,并分别与其水溶液和脂质体经小鼠静注后测定主要脏器组织中的总放射强度,定量评价乳剂的组织靶向性,结果显示与普通制剂相比,药物在肝、脾的分布显著增高（P<

0.001,

<

0.001,;

0.,

布显著增高,在胃、

给药（P<

0.001,在血中分布也明显降低（P<

0.05。

李萍[24]用泵法将碘化油、榄香烯、丝裂霉素配制成超液化栓塞乳剂,作为胃癌介入治疗时的栓塞剂,经实验研究显示稳定性良好,大小（20~100μm适宜,粘滞度小,易于推注等优点。

研究者[25]还选择进展期胃癌患者经胃动脉插管该乳剂,结果在3a生存率、肿瘤缩小率、肝转移和非肝转移的平均生存期方面均高于其它治疗或化疗。

Kan等[26]制备了O/W型紫杉醇乳剂,显示了良好的稳定性,且能显著延长腹水肿瘤小鼠的生存时间。

Lundberg[27]将紫杉醇与三油酸甘油酯作为油核,用二棕榈酰磷脂酰胆碱为基本的乳化剂,制得紫杉醇脂质亚微乳,并加入吐温80和聚乙二醇与二棕榈酰磷脂酰乙醇胺复合物增加其稳定性,其能够提高紫杉醇在肿瘤细胞的分布,进而提高疗效。

2　存在的问题与展望

现代剂型一般要求制剂剂量小、作用强,才有利于剂型研究,因而目前的研究者多采用中药中某一确切的成分进行研究,国外研究主要集中在紫杉醇、喜树碱及其衍生物、长春碱及其衍生物等方面。

国内借助传统抗癌中药的优势,在品种上要多于国外,这也与我国目前大力发展中药现代化相一致。

当然,由于中药制剂比西药制剂复杂,单纯套用西药剂型研究的思路和方法有可能脱离传统中医药理论,在这一方面,还需要作进一步的研究。

从制剂学的角度,发展主动靶向制剂如磁性微球、免疫载药毫微球等和制备前体药物改善物化性质以提高生物利用度将是抗癌中药成分应用于临床的一个重要研究方向。

随着药物制剂向着高效、长效、速效和剂量小、毒性小、副作用小的方向发展,会有更多更新的药物新剂型应用于中药抗癌领域。

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（2003205213收稿　2004201208修回

口腔速崩片的研究进展

马萍　辛艳茹　高文静　梁冬梅　（第二炮兵总医院药剂科　北京100088

关键词　速崩片,口腔

TQ460.6　　文献标识码:

10082049X（20040320173203

　　口腔速崩片（rapidlydisintegratingoraltablets,RDT,即在口腔内能迅速崩解的片剂,此类制剂在

砂砾感。

新型固体速释制剂,,口腔速崩片具有以下几个特点:

①服用方便:

速崩片服用时可不需用水,在口腔中迅速崩解,在食道中无滞留现象,这给幼儿、老年人、某些精神疾病患者及卧床体位难变动的病人的服药提供了极大的方便;

②起效快、生物利用度高,口腔速崩片崩解速度快,药物表面积增大使得药物的溶出速率加快,能够很快地吸收起效,并且提高生物利用度;

③对消化道粘膜刺激作用小,口崩片崩解吞咽后,因唾液量少,药物颗粒细,可在胃部均匀分布,吸附或嵌入胃粘膜,吸收量增多,也不会因胃粘膜局部药量过大产生刺激作用。

而普通片剂崩解慢,在口服过程中食道阻塞和组织损伤的危险性较大。

基于上述原因,近年来国内外有关的研究报道较多,现将有关口腔速崩片品种的开发、片剂质量的评价,直接压片制备方法的研究情况概述如下。

1　口腔速崩片研发的品种

国外已开发的口腔速崩片的品种较多,有氯雷他定（商品名Claritin、对乙酰氨基酚、法莫替丁（商品名PepcidRPD、苯磺酸利扎曲普坦（商品名Max2alt、奥氮平（商品名ZyprexaZYDIS、地氯雷他定（Aerius,Neoclarityn,Azomyr、利培酮、西替利嗪、西沙必利、昂丹司琼、左甲状腺素钠等。

“口腔崩解,,