晚期非小细胞肺癌诊疗现状.pptx

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进展期NSCLC的诊疗现状综述常建华复旦大学附属肿瘤医院2016.3.12济南审批编号429524.022有效期2017/3/14NSCLC诊疗的里程碑事件ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12（9）:

511-26.近十年靶向药物的开发上市逐步开启肺癌精准治疗时代199520002002200420052006200720082009201020112012201320142015任何含铂两药化疗无重大突破（紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和其他相比）吉非替尼获批用于EGFR突变NSCLC培美曲赛获批维持治疗用于非鳞癌NSCLC厄洛替尼与阿法替尼获批一线治疗EGFR突变的转移性NSCLC报告EGFRT790M耐药突变厄洛替尼获批用于维持治疗培美曲赛治疗非鳞癌的疗效优于鳞癌Nivolumab获批用于二线治疗肺鳞癌二线多西他赛改善生存期色瑞替尼获批用于克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受ALK+转移性NSCLC患者培美曲赛二线治疗获批厄洛替尼二线治疗获批吉非替尼有效患者中发现EGFR突变NSCLC发现EML4-ALK转录选择性患者贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇改善生存期早期报告显示以PD-1/PD-L1轴为靶点的抗体有活性克唑替尼获批用于ALK+NSCLCRamucirumab联合多西他赛二线治疗获批克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC有效三代EGFR-TKI治疗EGFRT790M有活性且可分离野生型EGFR两药化疗较单药化疗改善PS2患者的生存期分子靶点药物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、CO-1686,AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMetTivantinib（ARQ197）,Onartuzumab（MetMab）Cabozantinib（XL184）FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP26113,ASP3026RAS/MAPK通路Trametinib（GSK1120212），Pimastertib，Refametinib,TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP90.Ganetespib越来越多的驱动基因被发现，肺癌诊断由传统病理向分子病理转变LiT,etal.JClinOncol2013.驱动基因检测的趋势复杂便捷静态动态单一基因多基因ClinCancerRes;20（6）March15,2014Burrell,etal,Nature2013肿瘤异质性进一步凸显血液检测的临床应用价值（E）overallsurvivalofpatientswithandwithoutageneticmolecularalteration（A）First-lineprogression-freesurvivalforpatientswithandwithoutgeneticalteration;BarlesiF,etalLancet.2016Jan14.伴驱动基因的晚期NSCLC患者生存优势明显伴驱动基因的进展期NSCLC的诊疗AdvancedNSCLCNon-SquamousSquamousFirstLineSecondLineEGFRmutationpositiveALKrearrangementEGFRandALKnegative1stgenerationEGFRTKIorafatinibCrizotinibChemoD+/-Bev3rdgenerationEGFRTKI/ChemoDCeritinibChemoD+/-BevorCheckPointiChemoDDocetaxel+/-ramucirumabornivolumabThirdLineChemoorCheckPointiThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12（9）:

511-26.进展期NSCLC的诊疗现状八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月1.MoketalNEJM2009;2.HanJY,etal.JClinOncol2012;3.MitsudomietalLancetOncology2010;4.MaemondoNEJM2010;5.ZhouC,etal.LancetOncol2011;6.RosellLancetOncol2012;7.YangJC,etal.JClinOncol2013.;8.WuYL,etal.LancetOncol2014.Lux-Lung3&6汇总分析提示:

EGFR突变患者一线TKI治疗较化疗显著延长OS合并OS常见突变LancetOncol.2015Feb;16

（2）:

Kaplan-Meierplotofprogression-freesurvival（A）andoverallsurvival（B）forallpatientsinthestudycohort.Mediansurvivalratesareannotatedinmonths.LinJJ,etal,JThoracOncol.2015Dec25.EGFRTKI治疗EGFR突变转移性肺腺癌患者5年生存率达到14.6%联合模式研究nEGFR状态主要终点PFS（月）插入化疗FASTACTII451未知PFS16.8*联合抗血管生成药物JO25567150突变PFS16同步化疗NEJ009340突变OS_EGFRTKI联合治疗方案是否可以提高晚期NSCLC患者OS仍需进一步探索MokT,etal.2012ESMOAbstract1226OTerufumiKATO,etal.2014ASCOabstract8005.InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131一线EGFR-TKI的联合治疗相比EGFRTKI单药显著改善PFS*来自EGFR突变亚组数据一线EGFRTKI治疗至RECIST进展后继续TKI治疗的研究:

ASPIRATION18岁IV期EGFRM+NSCLCPD（医师评估）PD（RECIST1.1）厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS20.00.20.40.60.81.00102030时间（月）PFSPFS2:

14.1个月PFS1:

11.0个月93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o未引入分子标记物分析的情况下不支持一线EGFRTKI治疗进展后二线含铂两药化疗的基础上联合TKI治疗N=26518岁（日本20岁）WHOPS0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后获得CR/PR4个月或SD6个月研究随机前疾病进展（RECIST）4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2（6个周期）+吉非替尼250mg/d（n=133）顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2（6个周期）+安慰剂250mg/d（n=132）R1:

1主要终点:

PFS次要终点:

OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点:

生物标志物中位随访11.2个月LancetOncol.2015Aug;16（8）:

990-8EGFRM+一线吉非替尼二线化疗三线吉非尼替治疗有效6个月1stPD2ndPD治疗有效4个周期疗效安全性生活质量动态监测EGFR入组Re-Challenge研究结果值得期待明确耐药机制是制定耐药后治疗策略的关键机制不明METamplification3%Smallcell+MET1%Smallcell1%Smallcell+T790M2%MET+T790M3%Unknown18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%GarrawayLA,etalCancerDiscov.2012YuHAetal.ClinCancerRes2013;19:

2240-2247IC50相关性100x10x1x吉非替尼阿法替尼AZD9291EGFRmEGFRmEGFRmWTWTWTT790MT790MT790M第三代TKI特异性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免EGFR野生型相关副反应第一代TKI第二代TKI第三代TKI第三代EGFR-TKI选择性针对EGFR敏感突变及T790M的不可逆制剂AZD9291一线EGFRTKI耐药后的治疗选择JannePA,etal.NEnglJMed2015;372:

1689-1699.AZD9291LowactivityWTreceptorLowactivityvs.IRandIGFRTargetEGFR-sensitisingmutationsTargetT790MresistancemutationDCR（CR+PR+SD）inpatientswithcentrallytestedT790Mpositivetumourswas90%（141/157;95%CI84,94）靶向药物获得性耐药透过现象看本质影像学进展是判断耐药的标准临床耐药是判断耐药的线索和补充分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗CancerDiscov.2015Nov;5（11）NatMed.2016Feb1EGFRTKI与其他靶向药物的联合11例c-Met过表达患者接受TKI+c-Met抑制剂治疗缓解率（RECIST）:

45.5%/疾病控制率:

54.5%/疾病进展:

45.5%其中5例c-Met过表达且不伴T790M的患者，疾病控制率为100%GouLY,etal.2015ASCOAbstract8091.患者性别年龄（岁）PS病理EGFR状态c-MET状态治疗临床获益初始缓解PFS（月）患者1女322ADCL858R25%+;30%+阿昔替尼是PR6.1患者2女571ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是PR6.7患者3女541ADCDEL100%+吉非替尼+克唑替尼是PR患者4男421ADCDEL100%+*吉非替尼+克唑替尼是SD4.0患者5女500ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是SD治疗中患者6男611ADCL858RT790M（肝）15%+50%+（肺）阿法替尼+克唑替尼否PD51.0患者7女761ADCL858R5768T790M100%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者8男664ADCDELT790M20%+;50%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者9男631ADCL858RT790M80%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者10男361ADCDELT790M70%+;20%+吉非替尼+c-MET抑制剂否SD5.7患者11男551ADCDELT790MMET100%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PDGouLY,etal.2015ASCOAbstract8091.克唑替尼在ALK重排阳性患者中的治疗地位的奠定研究N（ALK+）患者类型ORR（%）DOR（月）PFS（月）HRPFSPROFILE1