奥利司他全合成文档格式.docx

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Mitsunobureaction;

asymmetricsynthesis

奥利司他[1]是由瑞士霍夫曼罗氏公司（Hoffmann-LaRocheInc）研制生产的一类新药，于1999年4月23日由FDA批准作为处方药上市用于肥胖治疗。

本品是链霉菌属toxytricini的天然产物lipstain的化学合成衍生物。

别名伊宁曼、雅塑、舒尔佳、赛乐西、赛尼可、赛乐西、奥列司他、xenical、tetrahydrolipstatin，产品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片。

2011年3月正式在国内上市，非处方药，是国内唯一通过临床验证过的同类药物，有中国版的Alli之称。

奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药，全球超过40000000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。

奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它可抑制胃肠道消化脂肪所需的酵素，包括胰酯及胃酯，而减少胃肠道酯对脂肪的吸收，以辅助减肥通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。

它是安全减肥药，有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况,但仍需配合运动及饮食，方有减肥之功效。

目前中国市场上存在的奥利司他分为奥利司他片及奥利司他胶囊。

伊宁曼奥利司他片是浙江海正药业汇集博士学位者50多人，硕士学者位200多人，外籍专家20多人的团队历时6年研究仿制的产品。

奥利司他胶囊为重庆植恩药业生产。

一．奥利司他的基本信息

奥利司他（Orlistat），商品名称为伊宁曼或伊宁曼奥利司他片,分子式C29H53NO5，分子量495.7。

化学别名为：

（3s,4s）-3-己基-4-[（2s）-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯。

白色结晶性粉末，几乎不溶于水，易溶于氯仿，极易溶于甲醇和乙醇。

其分子是含四个手性中心的非对应异构体，在波长529nm处，其乙醇溶液具负旋光性[1]。

化学结构式如下：

二．奥司利他的全合成

2.1徐勤耀等[2]人以月桂醛和1,3-二（三甲基硅氧基）-1-甲氧基-1,3-丁二烯（Chan’sDiene）在（s）-（-）-1,1’联-2-萘酚以及催化剂作用下发生向山羟醛不对称反应（Mukaiyama-aldol）反应得到手性羟基十六酮酸酯，用甲氧基苄基（PMB）保护羟基，再进行Noyori催化氢化，经过β-羟基酸酯不对称烷基化（Frater-Seebach）反应，酯的水解得酸，然后通过对甲苯磺酰氯环化，对甲氧基苄基在钯碳作用下脱除，最后与L-亮氨酸通过Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他。

2.2Barbier,P.等[2-3]以月桂醛为原料，首先亲核加成，烯丙位碳负离子进攻月桂醛，手性试剂作用下构建了手性化合物，三乙胺作用下脱氯化氢，后成环反应，过氧化氢成环，开环得手性羟基，羟基保护，开环，羰基α位引入手性基团，分子内成环，Mitsunobu反应和催化加氢反应，最后发生亲核反应得到奥利司他。

2.3以3-羟基-6-庚烯酸乙酯为起始原料，在烯烃氧化和Wittig反应延长碳链后,还原酯基得到醛中间体,与辛酸进行Aldol缩合构建了消旋的奥利司他分子的碳链骨架。

柱层析得到反式构型的β-羟基羧酸中间体,在苯磺酰氯和吡啶的条件下环合,脱去THP保护基后得到反式β内酯环。

最后Mitsunobu反应接上氨基酸侧链和催化加氢得到消旋的目标分子奥利司他[2-5]。

2.4以β-酮酯为起始原料，同样以Aldol反应构建了碳链骨架。

在β内酯环形成之后，柱层析分离得到两组消旋的反式β内酯环中间体。

在Mitsunobu反应后得到4个非对映异构体产物，其中的一个产物与目标分子完全一致。

在将消旋的反式内酯环中间体转化成六元环化合物后，核磁共振分析得以确定相对构型，再结合目标分子中的构型的手性源进行分析，可以确认所需的奥利司他分子构型[3-5]。

2.5以苄基保护的R-β-羟基醛为原料，以消旋的Aldol反应缩合形成主碳链的骨架。

消旋的中间体环合得六元环的β-羟基-δ-内酯后，氧化得到β-酮基-δ-内酯。

氯仿溶液中，化合物主要以烯醇式存在。

在催化加氢的条件下，得到单一构型的β-羟基-δ-内酯，之后开环，成环内酯，最后脱苄基，Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[4,6]。

2.6首先进行酯化和氧化反应，缩合可以一步得到反式的β-内酯环中间体，非对映异构体的比率为4∶1。

柱层析得到所需中间体后，Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,7]。

2.7以（-）-N-甲基麻黄碱为手性辅助试剂，在TiCl4的催化下，手性烯醇硅醚与苄基保护的R-β-羟基醛缩合，以较高的立体选择性得到目标分子中的手性中心（dr＝3:

1）。

再水解脱去手性辅助试剂、成环、脱去苄基以及Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[3,5]。

2.8以（R）-α-苯甲酰氧基酮和苄基保护的R-β-羟基醛为原料，在硼试剂的参与下，高立体选择性地得到反式Aldol缩合物。

再将Aldol产物中的手性辅基部分转化成二醇，并氧化断链后，成环、脱去苄基以及Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,8-10]。

2.9以月桂醛为原料得到的（R）-β-烷硅氧基十四醛，在CH2Cl2/H2O的两相体系中及相转移催化剂（n-Bu4N＋I－）的存在下，与（2E）-壬烯基三氟化硼钾盐反应，得到1,2-anti-2,4-anti加成物和1,2-anti-2,4-syn加成物，比例为3:

1。

苄基保护的R-β-羟基醛在催化下得到反式加成物和顺式加成物，臭氧氧化化合物中的双键得酸中间体，在PhSO2Cl和Pyridine的条件下环化成反式和顺式β内酯。

顺式可在动力学条件下50%转化成反式。

成环、脱去苄基以及Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,11]。

2.10以（E,E）-2,4-十六二烯酸甲酯为原料，与羧酸反应成酯后，Shar-pless不对称二羟基化反应得到二醇。

二醇中间体在SOCl2的作用下得到环亚硫酸酯，烷基化反应立体选择性得到中间体。

锌粉/醋酸脱酯后，在CH2Cl2/NaHCO3水溶液的两相体系中，反式内酯产物和顺式内酯产物的比例为1∶2。

反式内酯产物在Ph2Se2/Bu3SnH/DBPO的条件下，自由基反应脱去溴后，再脱去苄基以及Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,12]。

2.11炔酮合成得到的苄基保护的R-β-羟基醛和三甲基硅取代的烯酮，在三氟化硼乙醚的催化下，[2+2]环加成反应一步构建了β内酯环。

消旋的β内酯环中间体在脱除硅取代基后，快速柱层析得到所需要的主产物，最后脱去苄基以及Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,13]。

3.12双烯酮与2-十一烷基-1,3-二氧戊环的光烷基化得到β内酯中间体，以NaHMDS作碱，1-碘代-2-己烯为卤代烷得到了中等产率的烷基化产物。

水解脱去缩酮后，催化加氢还原得到1:

1的非对映异构体，Mitsunobu反应接上氨基酸侧链后即得到目标分子奥利司他[5,14-15]。

三．结论

徐勤耀，俞蒋辉等人在综合前人报道的基础上设计出的路线2.1，本路线共8步，收率高成本低，操作简便，易工业化。

其它几种合成方法中2.2是最典型的奥利司他合成路线，是由霍夫曼罗氏公司首先设计完成的。

2.4，2.5，2.7三条路线也均为霍夫曼罗氏公司后来设计改进出的路线。

其余几条路线均为他人设计完成。

通过比较可以发现一条通用的合成路线：

以Aldol缩合反应构建分子骨架是一条非常高效简捷的路线，构建完分子骨架后，采用不同的合成方法来构建两个手性中心，最后经Mitsunobu反应接上氨基酸侧链，构建最后一个手性中心。

若要进行工业化生产，可以改进中间过程的合成方法，提高中间过程的产率，考虑中间过程的原料成本以及操作方法的难易程度。

目前，有关奥利司他的全合成仍然受到各大制药公司的关注。

现目前临床上使用的奥利司他原料药大多由天然的lipstatin还原来制备，随着全合成的研究不断地深入，相信以化学全合成的方式提供奥利司他原料药将会进一步减低消费者使用的成本。

参考文献

[1]魏桂林，朱珠.减肥新药−奥利司他[J].中国医药导刊，2000,2（3）,53-55.

[2]徐勤耀，俞蒋辉，胡文浩等.奥利司他的合成新路线[J].有机化学，2010,30（8）:

1175-1179.

[3]Barbier,P.;

Schneider,F.;

Widmer,U.Helv.Chim.Acta1987,70,1412.

[4]Barbier,P.;

Widmer,U.Helv.Chim.Acta1987,70,196.

[5]杨小波，陈再新，张奕华.奥利司他的全合成研究进展[J].有机化学，2005,25（8）:

902-912.

[6]Barbier,p.;

Schneider,F.J.Org.Chem.1988,53,1218.

[7]Wedler,C.;

Costisella,B.;

Schick,H.J.Org.Chem.1999,64,5301.

[8]Paterson,I.;

Wallace,D.J.;

Valazquez,S.M.TerahedronLett.1994,35,9083.

[9]Paterson,I.;

Wallace,D.J.TetrahedronLett.1944,35,9087.

[10]Paterson,I.;

Doughty,U.A.TetrahedronLett.1999,40,393.

[11]Thadani,A.N.Battey,R.A.TetrahedronLett.2003,44,8051.

[12]Bodkin,J.A.;

Humphries,E.J.;

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[13]Pons,J.-M.;

Kocieński,P.TetrahedronLett.1989,30.1833.

[14]Elad,D.;

Rosenthal,I.J.Chem.Soc.,Chem.Commum.1996,684.

[15]Rosenthal,I.;

Elad,D.J.Org.Chem.1968,33,805.

注：

文中所用英文缩写及含义

BINOL1,1’-联-2-萘酚BINAP联苯二苯基膦配体

DEAD偶氮二羧基二乙酯DMFN,N-二甲基甲酰胺

DBPO过氧化二苯甲酰DMAP4-二甲氨基吡啶

DIBAC氨基磷酸酯DHP3,4-二氢-2H-吡喃

HMPA六甲基磷酰胺LDA二异丙胺锂

PPTS对甲苯磺酸吡啶盐PMB对甲氧基苄基

TMS三价硅烷基TSOH对甲苯磺酸

TBAF氟代四丁基铵TBS叔丁基二甲基硅烷

TEA三乙胺THF四氢呋喃