抗肿瘤抗生素.ppt

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抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素2009.3.4内科讲课内容提要定义、分类蒽环类药物博来霉素类药物其它类药物新药开发展望定义抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质抗肿瘤抗生素的化学结构多种多样，作用机理不尽相同，大部分是抑制DNA，RNA和蛋白质合成已发现数千种微生物的代谢产物有细胞毒作用，10余种已成为临床常用的抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素类药物分类抗肿瘤抗生素类药物分类按化学结构分类：

（1）琨类：

又分为蒽环类，包括阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等；苯醌类，包括丝裂霉素等

（2）亚硝脲类：

如链脲霉素（3）糖苷类：

如光辉霉素、色霉素A3（4）色肽类：

如放线菌素C、放线菌素D（5）糖肽类：

如博莱霉素类抗生素（6）蛋白质类：

新制癌菌素、力达霉素还有其他类型抗肿瘤抗生素类药物分类抗肿瘤抗生素类药物分类按作用机制分类：

（1）损伤DNA模板：

如博来霉素类

（2）烷化剂：

丝裂霉素（3）嵌入DNA，抑制合成：

阿霉素、放线菌素D（4）结合DNA后活化裂解DNA：

力达霉素还有其它作用机制临床分类临床分类蒽环类：

蒽环类：

阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素吡喃阿霉素吡喃阿霉素柔红霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素阿克拉霉素阿克拉霉素楷莱楷莱米托蒽醌（结构类似化合物）米托蒽醌（结构类似化合物）亚硝脲类：

亚硝脲类：

链脲霉素链脲霉素丝裂霉素类：

丝裂霉素类：

l丝裂霉素丝裂霉素C放线菌素类：

放线菌素类：

l放线菌素放线菌素D博来霉素类：

博来霉素类：

l博来霉素博来霉素l平阳霉素平阳霉素l博安霉素博安霉素内容提要定义、种类蒽环类药物博来霉素类药物其它类药物新药开发展望蒽环类抗生素研发史1957年从意大利Adria海岸土壤标本中分离到的链霉素菌株，产生具有抗肿瘤作用的抗生素，称为柔毛霉素同期法国也另一菌株中提取到同种物质，称为红比霉素我国1970年从河北正定县土壤中获得菌株，提取出同类物质，名为正定霉素以后统一命名柔红霉素，这是第一个临床应用的抗肿瘤抗生素阿霉素是由链霉素诱导变异株产生的，侧链14位碳上由甲基变为羟基，1968年开始临床试验，抗瘤谱广，成为抗肿瘤药物发展的里程碑1973年日本梅伬浜夫分离出阿克拉霉素1975年意大利学者发现表阿霉素1976年合成去甲氧柔红霉素1979年日本梅伬浜夫半合成吡喃阿霉素1979年美国学者发现染料米托蒽醌结构类似，有强烈抗肿瘤活性ADMEPITHPDoxorubicin（ADM）Epirubicin（EPI）Pirarubicin（THP）C27H29NO11HClC27H29NO11HClC32H37NO12HCl579.99579.99664.10顺式反式吡喃环DNRIDAMIT分子式：

分子式：

C27H29NO10HCl分子量：

分子量：

563.99分子式：

分子式：

C22H28N4O62HCl分子量：

分子量：

517.41分子式：

分子式：

C26H27NO9HCl阿克拉霉素阿克拉霉素分子式：

C42H53NO15分子量：

811.87g/mol蒽环类药物的作用机制蒽环类药物的作用机制嵌入DNA碱基对之间，干扰转录、mRNA合成促使拓扑异构酶裂解DNA，破坏其三级结构抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成产生氧自由基，破坏细胞膜功能，与心脏毒性相关主要由MDR1介导耐药，部分药物之间有不全交叉耐药蒽环类药物的作用机制蒽环类药物的作用机制抑制RNA合成所需浓度仅为抑制DNA合成浓度的1/101/6增殖期细胞对阿霉素的敏感性比静止期细胞约高出5倍细胞周期非特异性药物，但G1和S期细胞最敏感低浓度时，细胞先成指数杀伤；高浓度时，杀伤能力与药物浓度呈指数关系蒽环类药物的临床药理学特点蒽环类药物的临床药理学特点不能通过胃肠道吸收（除不能通过胃肠道吸收（除IDA外）外）不或不易透过血脑屏障（除不或不易透过血脑屏障（除IDA外）外）血浆半衰期血浆半衰期13-50小时不等小时不等THP、ACR约约13-14小时小时ADM、EPI、DNR、IDA约约30-50小时小时主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗肿瘤活性肿瘤活性各药主要适应症各药主要适应症抗肿瘤谱广：

ADM：

急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、乳腺癌等EPI：

白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、软组织肉瘤、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌等THP：

淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、头颈部癌、胃癌、泌尿系统恶性肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌等MIT：

淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病抗肿瘤谱窄：

DNR：

急性白血病、慢性粒细胞白血病、Ewings肉瘤IDA：

初治的成人急性非淋巴细胞白血病、成人和儿童的急性淋巴细胞性白血病二线治疗药物ACR：

急性粒细胞性白血病注注意意事事项项具有强烈刺激性，必须通过静脉或动脉给药。

膀具有强烈刺激性，必须通过静脉或动脉给药。

膀胱内给药也可行，很少进入体循环胱内给药也可行，很少进入体循环常用溶液为氯化钠注射液、常用溶液为氯化钠注射液、5葡萄糖注射液、或葡萄糖注射液、或氯化钠葡萄糖注射液氯化钠葡萄糖注射液THP只能用只能用5葡萄糖注射液或注射用水葡萄糖注射液或注射用水配制后的溶液于室温正常光照下可保持稳定配制后的溶液于室温正常光照下可保持稳定48小小时，强烈光照下可至少保持稳定时，强烈光照下可至少保持稳定24小时小时建议避光保存在建议避光保存在28，并在，并在24小时内使用小时内使用蒽环类化疗药的毒性作用蒽环类化疗药的毒性作用剂量限制性毒性：

剂量限制性毒性：

骨髓抑制骨髓抑制粘膜炎粘膜炎累积的心脏毒性累积的心脏毒性其他毒性：

其他毒性：

恶心、呕吐、脱发、肝肾功恶心、呕吐、脱发、肝肾功能异常等能异常等药物外渗可引起组织溃疡和坏死药物外渗可引起组织溃疡和坏死蒽环类药物心脏毒性的发病机制蒽环类药物心脏毒性的发病机制直接作用：

直接作用：

原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的直接毒性作用直接毒性作用间接作用：

间接作用：

儿苯酚胺和组胺大量释放，氧自由基儿苯酚胺和组胺大量释放，氧自由基产生并释放干扰钾、钠、钙离子跨膜转产生并释放干扰钾、钠、钙离子跨膜转运作用运作用心脏毒性的危险因素心脏毒性的危险因素l既往蒽环类药物用药史（总累积剂量）既往蒽环类药物用药史（总累积剂量）l潜在的心血管疾病或危险因素（如高血压）潜在的心血管疾病或危险因素（如高血压）l既往左胸或纵隔部位的放疗既往左胸或纵隔部位的放疗l患者年龄（患者年龄（15岁以下或岁以下或65岁以上）岁以上）l既往或合并使用其他具有心脏毒性的抗肿瘤药物既往或合并使用其他具有心脏毒性的抗肿瘤药物（环磷酰胺、紫杉醇和曲妥珠单抗等）（环磷酰胺、紫杉醇和曲妥珠单抗等）蒽环类药物诱导的心脏毒性特点蒽环类药物诱导的心脏毒性特点l心肌反复损伤的结果不可逆心肌反复损伤的结果不可逆l左心室射血分数（左心室射血分数（LVEF）是最常用的检测指标，）是最常用的检测指标，但它不能有效预测慢性心力衰竭（但它不能有效预测慢性心力衰竭（CHF）患者的进）患者的进展情况展情况lCHF和和/或心脏事件的发生率取决于蒽环类药物的种或心脏事件的发生率取决于蒽环类药物的种类及其累积剂量类及其累积剂量l与血药浓度峰值、组织中游离药物的浓度以及累与血药浓度峰值、组织中游离药物的浓度以及累积剂量相关积剂量相关l最为严重的心脏并发症是危及生命的心肌病最为严重的心脏并发症是危及生命的心肌病l临床特征：

临床特征：

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性慢性毒性慢性毒性迟发性毒性迟发性毒性蒽环类药物诱导的心脏毒性特点蒽环类药物诱导的心脏毒性特点蒽环类药物的急性心脏毒性蒽环类药物的急性心脏毒性l发生于静注给药时或给药后几小时发生于静注给药时或给药后几小时l发生率发生率0.4-41%l主要主要ECG表现：

表现：

QRS低电压（特异性）、窦速、低电压（特异性）、窦速、室上性或室性早搏、室上性或室性早搏、QT间期延长等，很少出现急间期延长等，很少出现急性心肌缺血性心肌缺血l多发生于单次大剂量给药多发生于单次大剂量给药l化疗结束后数小时（心律失常）或数周（化疗结束后数小时（心律失常）或数周（ST-T改变）改变）自行消失。

一般不作为继续用药的禁忌症自行消失。

一般不作为继续用药的禁忌症l严重的心力衰竭可突然发生，预先无心电图改变严重的心力衰竭可突然发生，预先无心电图改变蒽环类药物的亚急性心脏毒性蒽环类药物的亚急性心脏毒性l发生于结束用药几天或几周后发生于结束用药几天或几周后l表现为心包炎和表现为心包炎和/或心肌炎（心包炎或心肌炎（心包炎-心心肌炎综合症）肌炎综合症）lDNR比比ADM更易引起心包炎更易引起心包炎蒽环类药物的慢性心脏毒性蒽环类药物的慢性心脏毒性l发生于化疗后数周或数月发生于化疗后数周或数月l发生率约发生率约0.4-23%l表现为充血性心力衰竭表现为充血性心力衰竭（CHF）。

严重的合并症为心肌严重的合并症为心肌病，仅少数人通过治疗减缓症状，死亡率病，仅少数人通过治疗减缓症状，死亡率27-61%lCHF的发生与药物累积总量明显相关，并随治疗时间的发生与药物累积总量明显相关，并随治疗时间延长而增加延长而增加ADM：

累积总量累积总量500mg/，CHF多不可逆多不可逆蒽环类药物的迟发性心脏毒性蒽环类药物的迟发性心脏毒性l化疗结束后数年发生化疗结束后数年发生lADM累积量相对低（累积量相对低（480mg/m2）l主要表现为充血性心衰、心律失常、传导阻滞，很主要表现为充血性心衰、心律失常、传导阻滞，很少发生心源性猝死。

终止治疗十年内少发生心源性猝死。

终止治疗十年内18%有左室射有左室射血分数（血分数（LVEF）减低减低l危险因素有：

危险因素有：

发育年龄接受治疗、高单剂给药、累积剂量大、纵发育年龄接受治疗、高单剂给药、累积剂量大、纵隔放射隔放射保护心肌的策略保护心肌的策略l低毒蒽环类似物（低毒蒽环类似物（EPI、THP、MIT）的合成）的合成l改变给药方式：

改变给药方式：

分次剂量分次剂量每周低剂量每周低剂量持续长时间滴注持续长时间滴注l减少自由基生成减少自由基生成右丙亚胺右丙亚胺l改进药物传输系统改进药物传输系统聚乙二醇脂质体聚乙二醇脂质体蒽环类药物的等毒性剂量蒽环类药物的等毒性剂量l引起同等程度骨髓抑制的药物剂量：

引起同等程度骨髓抑制的药物剂量：

ADM60mg/m2EPI75mg/m2DNR70mg/m2MIT12mg/m2IDA12mg/m2*白细胞、血小板下降的平均谷值，骨髓抑制恢复时间白细胞、血小板下降的平均谷值，骨髓抑制恢复时间l阿霉素：

阿霉素：

450-550mg/m2l表阿霉素：

表阿霉素：

550-800（800-1000mg/m2）l吡喃阿霉素：

吡喃阿霉素：

950mg/m2（950-1100mg/m2）l柔红霉素：

柔红霉素：

600mg/m2l去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素口服：

口服：

400mg/m2静脉：

静脉：

93mg/m2（170mg/m2）l米托蒽醌：

米托蒽醌：

160mg/m2（200mg/m2）用过阿霉素：

用过阿霉素：

120mg/m2蒽环类药物最大累积剂量蒽环类药物最大累积剂量改变给药方式改变给药方式标准用法标准用法大剂量单次用药：

单次静脉注射，大剂量单次用药：

单次静脉注射，2-3分钟，每分钟，每3-4周重复周重复改良的用法改良的用法中剂量连日用药：

每日中剂量连日用药：

每日1次注射，连续几日次注射，连续几日，3周重复周重复中剂量每周用药：

每周中剂量每周用药：

每周1次，连用次，连用2周，每周，每3周重复周重复低剂量持续输注：

持续静脉输注低剂量持续输注：

持续静脉输注48-96小时，每小时，每3-4周重复周重复改良用法的优势改良用法的优势降低峰浓度，减轻了急性心脏损伤降低峰浓度，减轻了急性心脏损伤减轻骨髓抑制和胃肠道反应（包括口腔溃疡）减轻骨髓抑制和胃肠道反应（包括口腔溃疡）远期心脏毒性没有减低，尤其是儿童，因其与药物峰浓度远期心脏毒性没有减低，尤其是儿童，因其与药物峰浓度和和AUC都有关都有关v能逃避人体免疫系统