孕期母子安康-叶酸基因监测.ppt

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药物基因组学与优生优育中国健康促进基金会20141012优生优育优生优育优生优育优生优育减少产妇减少产妇减少产妇减少产妇抑郁症抑郁症抑郁症抑郁症降低流产率降低流产率降低流产率降低流产率促进胎儿促进胎儿促进胎儿促进胎儿智力发育智力发育智力发育智力发育优生优育的三大目标是否有流产风险？

是否有流产风险？

胎儿机体和心智发育是胎儿机体和心智发育是否正常？

否正常？

是否发生孕期或产后抑郁症是否发生孕期或产后抑郁症？

123孕期母子安康的三大危险因素孕期母子安康的三大危险因素是否有流产风险？

约有约有20%的怀孕会因流产而终止。

流产比例随孕妇年龄的怀孕会因流产而终止。

流产比例随孕妇年龄而增加，而增加，24岁以下的妇女，流产率为岁以下的妇女，流产率为9.5%；30岁以上的岁以上的妇女，流产率为妇女，流产率为11%；40岁以上的妇女，流产率为岁以上的妇女，流产率为33%；44岁以上的妇女，流产率则高达岁以上的妇女，流产率则高达53%。

主要原因：

孕妇机体主要原因：

孕妇机体无法正常利用叶酸无法正常利用叶酸、胚胎血供不足、胚胎血供不足、自身免疫因素、遗传因素等。

自身免疫因素、遗传因素等。

胎儿机体和心智发育是否正常？

约约5.4%的儿童弱智。

其中，智商在的儿童弱智。

其中，智商在70以下（智力以下（智力减低）的，占减低）的，占3%，智商在，智商在7079（临界智力）的，（临界智力）的，占占8%。

主要原因：

孕妇机体主要原因：

孕妇机体无法正常利用叶酸无法正常利用叶酸、甲状腺、甲状腺功能减低、遗传因素等。

功能减低、遗传因素等。

是否发生孕期或产后抑郁症？

约约15%40%的孕产妇发生孕期和产后抑郁症。

的孕产妇发生孕期和产后抑郁症。

主要原因：

孕妇机体主要原因：

孕妇机体无法正常利用叶酸无法正常利用叶酸、甲状、甲状腺功能减低等。

腺功能减低等。

一、叶酸代谢酶一、叶酸代谢酶MTHFRMTHFR基因异常基因异常与流产及胎儿智力发育与流产及胎儿智力发育保胎用叶酸，叶酸要起效，基因是前提叶酸本身没有治疗作用，需经过体内转化为活性体才有促进胎叶酸本身没有治疗作用，需经过体内转化为活性体才有促进胎儿神经生长、抗抑郁等作用。

儿神经生长、抗抑郁等作用。

约约30%30%的中国孕妇由于遗传因素导致无法正常利用叶酸，服用叶的中国孕妇由于遗传因素导致无法正常利用叶酸，服用叶酸无效，导致胎儿智力发育不良。

酸无效，导致胎儿智力发育不良。

约约40%40%的中国孕妇由于基因部分突变，服用叶酸效果不理想。

的中国孕妇由于基因部分突变，服用叶酸效果不理想。

叶酸利用障碍的妇女易患乳腺癌。

叶酸利用障碍的妇女易患乳腺癌。

CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2009Apr;18（4）:

1101-1110亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）MTHFRMTHFR是叶酸代谢的关键酶，催化是叶酸代谢的关键酶，催化55，10-10-亚甲基四氢叶酸亚甲基四氢叶酸还原为还原为5-5-甲基四氢叶酸。

甲基四氢叶酸。

人类人类MTHFRMTHFR基因位于染色体基因位于染色体1p36.31p36.3，其基因主要存在两种，其基因主要存在两种多态类型，分别为多态类型，分别为677C/T677C/T和和1298A/C1298A/C基因突变基因突变。

MTHFRMTHFR基因基因667667位碱基位碱基CC被被TT置换，导致编码置换，导致编码MTHFRMTHFR蛋白叶酸蛋白叶酸结合区域结合区域222222位由丙氨酸替换为缬氨酸，位由丙氨酸替换为缬氨酸，MTHFRMTHFR基因基因12981298位位AA替换为替换为CC突变导致谷氨酰胺被丙氨酸取代。

突变导致谷氨酰胺被丙氨酸取代。

MTHFR677MTHFR677基因突变与酶活性基因突变与酶活性中国人中国人MTHFR677基因型分布基因型分布酶活性酶活性中国人带此基因的比例中国人带此基因的比例CC100%33%CT60%44%TT30%23%MTHFR677MTHFR677基因突变与酶活性基因突变与酶活性MTHFR1298MTHFR1298基因突变与酶活性基因突变与酶活性PLoSONE8（3）:

e57917.根据677和1298基因突变，综合判断MTHFR酶活性http:

/CC677CT677TT1298AA100%66%25%1298AC83%48%21%1298CC61%40%15%MTHFR677C/T与流产风险677T677T基因型，是发生习惯性流产以及胎儿神经管发育异常基因型，是发生习惯性流产以及胎儿神经管发育异常的高危因素。

的高危因素。

ArchGynecolObstet（2013）288:

11711177MTHFR1298C基因基因也是习惯性流产的高危因素，也是习惯性流产的高危因素，有有62.79%的习惯性流产，与的习惯性流产，与MTHFR1298基因从基因从A变为变为C相关。

相关。

MTHFR1298CC基因型孕妇，流产风险增加基因型孕妇，流产风险增加2.23倍。

倍。

ArchGynecolObstet（2013）288:

11711177MTHFR1298A/C与流产风险MTHFR677C/T和1298A/C综合判断流产风险ArchGynecolObstet（2013）288:

11711177基因型及酶活性基因型及酶活性677CC677CT677TT1298AA100%66%25%1298AC83%48%21%1298CC61%40%15%677TT与与1298CC基因型，酶活性最低，流产风险最高基因型，酶活性最低，流产风险最高当患者是当患者是MTHFR677TT基因型时，即使将普通叶酸的服药剂量从每天基因型时，即使将普通叶酸的服药剂量从每天100g，提，提高到每天高到每天4000g，也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平。

，也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平。

AmJClinNutr2011;93:

136572对于对于MTHFR基因突变者基因突变者每天服用叶酸片（每天服用叶酸片（400g/片，一天一片），无效；片，一天一片），无效；叶酸剂量增加叶酸剂量增加40倍，也无效。

倍，也无效。

MTHFR677C/T和和1298A/C判断胎儿神经及心理发育不良的风险判断胎儿神经及心理发育不良的风险BayleyMentalDevelopmentIndexat24moofage（MDI-24）（24个月儿童Bayley心理发展指数），是评价3岁以下婴幼儿总体能力的金标准。

它评估全面的神经发育状况，包括语言与视觉机能，解决问题的能力（智力指数MDI）和精细与粗大运动机能（运动发育指数PDI）。

若孕妇为若孕妇为MTHFR677C和和1298A基因型，新生儿基因型，新生儿MDI-24的评的评分为分为93.31.2；而基因型为而基因型为MTHFR677T和和1298A的孕妇，其所生的孩子的的孕妇，其所生的孩子的MDI-24评分则仅为评分则仅为89.90.8，发育滞后。

发育滞后。

AmJClinNutr.2010;92:

22634Mthfr与孕产妇抑郁症有关女性，有女性，有MTHFR677TT基因型者，抑郁风险更高基因型者，抑郁风险更高孕妇，有孕妇，有MTHFR677基因型者，在妊娠第基因型者，在妊娠第3-6个月，抑郁评分更高个月，抑郁评分更高二、胚胎血供二、胚胎血供PAI-1PAI-1基因异常与流产基因异常与流产胚胎供血异常，也会导致流产胚胎的正常发育，依赖于充分的血液供应。

胚胎的正常发育，依赖于充分的血液供应。

纤溶酶原激活物抑制物纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是血）是血浆纤溶系统的主要抑浆纤溶系统的主要抑制物，导致纤溶活性降低，制物，导致纤溶活性降低，体内凝血体内凝血-纤溶系统失去平衡，纤溶系统失去平衡，造造成血栓形成，从而使得成血栓形成，从而使得胚胎供血不足，导致自然怀孕流产，胚胎供血不足，导致自然怀孕流产，也会导致体外受精的受精卵着床失败。

也会导致体外受精的受精卵着床失败。

PAI-1基因启动子区在转录开始部位上游的基因启动子区在转录开始部位上游的675bp处，插入处，插入（缺失）一个碱基（缺失）一个碱基G，形成一种，形成一种4G/5G基因多态性。

基因多态性。

4G/5G多态性与血浆多态性与血浆PAI-1活性有密切相关性，活性有密切相关性，4G等位基因等位基因会导致血浆会导致血浆PAI-1升高。

升高。

PAI-1基因与流产风险PAI-1正常基因型（正常基因型（Normal）为）为5G/5G；发生一个基因突变（发生一个基因突变（Heterozygote），为），为5G/4G，此时，发生习，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的34倍；倍；发生两个基因突变（发生两个基因突变（Homozygote），为），为4G/4G，此时，发生习，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的4455倍。

倍。

JAssistReprodGenet（2014）31:

121124与正常人群（与正常人群（Control）的比较，）的比较，PAI-1基因型在发生过不同次数习惯性流产（基因型在发生过不同次数习惯性流产（RM）及体外受精不着床（及体外受精不着床（IF）的人群中（）的人群中（Case）的分布频率）的分布频率PAI-1基因突变，发生习惯性流产（基因突变，发生习惯性流产（RM）及体外受精）及体外受精不着床（不着床（IF）的风险，是正常人的）的风险，是正常人的40-50倍倍JAssistReprodGenet（2014）31:

121124三、孕妇甲状腺功能减低与胎儿智商三、孕妇甲状腺功能减低与胎儿智商孕妇甲状腺功能减低，会导致新生儿智商减低孕妇甲状腺功能减低，会导致新生儿智商减低甲状腺功能减低的孕妇约占甲状腺功能减低的孕妇约占2%3%。

约约10%的中国孕妇发生妊娠甲状腺的中国孕妇发生妊娠甲状腺功能减低。

功能减低。

孕妇甲状腺功能减低，会导致胎儿大脑发育迟滞，从而导致新生儿成年孕妇甲状腺功能减低，会导致胎儿大脑发育迟滞，从而导致新生儿成年后心智发育异常后心智发育异常。

孕妇甲状腺功能减低，其生出的孩子，与甲状腺功能正常的孕妇生出的孕妇甲状腺功能减低，其生出的孩子，与甲状腺功能正常的孕妇生出的孩子相比，智商减低孩子相比，智商减低4分。

分。

甲状腺功能减低孕妇，若未给予甲状腺素治疗，其生出的孩子，与正常甲状腺功能减低孕妇，若未给予甲状腺素治疗，其生出的孩子，与正常孕妇相比，智商则减低孕妇相比，智商则减低7分，有分，有19%的孩子智力评分仅为的孩子智力评分仅为85分或更低（弱分或更低（弱智）智）。

NEnglJMed，1999，341:

549-555；ClinicalEndocrinology,35,41-46.ClinicalEndocrinology&Metabolism,18,225248；Thyroid,doi:

10.1089/thy.2013.0215.如何筛查危险因素？

检测流产风险基因检测流产风险基因MTHFR677C/T、MTHFR1298A/C和PAI-14G/5G检查孕妇甲状腺功能检查孕妇甲状腺功能其他检查其他检查如自身免疫性疾病检查，胎儿先天性甲状腺功能减低等，发病率极低，仅为五千分之一。

不明原因的习惯性流产，父亲也该查风险基因不明原因的习惯性流产，父亲也该查风险基因胎儿携带的流产风险基因胎儿携带的流产风险基因MTHFR，可从父母双方获得，当出现不，可从父母双方获得，当出现不明原因的习惯性流产时，也应该筛查父亲的流产风险基因：

明原因的习惯性流产时，也应该筛查父亲的流产风险基因：

MTHFR677和和MTHFR1298等等http:

/无论MTHFR基因异常，或PAI-1基因异常，采用改善血供的药物，都有助于预防血供不足导致的流产，包括：

低分子肝素及阿司匹林（81mg）等。

http:

/GA（磺基转移酶磺基转移酶1A1