眼科基础医学第三章遗传学Word文档下载推荐.docx

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有丝分裂过程中，每一条染色体以及其携带的每一基因进行复制并分配到子代细胞，致使每个有核细胞（配子除外）含有46条染色体（二倍体）。

在培养过程中，大部分哺乳动物细胞的细胞周期是不相同的，但一般约为24h，其中有丝分裂过程本身约占1h，合成用于复制的DNA所需的时间大约为6～8h（图3-1）。

两个间隙期，即G1期（即从上一次有丝分裂完成到本次DNA合成之间的过程）和G2期（从DNA复制完成到有丝分裂开始的时间区间），掌控着细胞周期的循环，其中G2期的作用比G1期小些，因为某些细胞可以停留于G1期数天。

看来在G1晚期时细胞要经过一个限制点，这个点过后，细胞将以标准速率进行余下细胞周期的循环。

S期期间，每一条染色体以各自独有的方式复制，但同源的一对染色体是同时复制的。

G2期期间，细胞逐渐变大，在下一次有丝分裂前总质量翻倍。

然而，某些细胞一旦完全分化后将不再分裂（比如神经细胞和红细胞），而是永久地停留在G0期。

图3-1细胞周期：

S，DNA合成；

M，有丝分裂和胞质分裂；

G1和G2，间隙期

框3-1有丝分裂时期

分裂间期静止期

分裂前期核内染色体可辨认

分裂中期核中心染色体呈直线排列

分裂后期染色体的着丝点分裂

分裂末期形成分离的染色单体

（二）减数分裂：

配子的形成

减数分裂分两阶段完成，每一阶段都与有丝分裂的某阶段相同。

第一次减数分裂有一个延长的分裂前期，仅发生同源染色体的分离，致使子代细胞核含有一半数量的染色体（23条），类似于有丝分裂，但以单倍体方式。

第一次减数分裂前期比较复杂，通常又可进一步分为五个期：

①细线期

以染色体首次出现为开始。

②偶线期

两条同源染色体开始配对并紧密结合形成四分体。

③粗线期

染色体增厚的主要时期，每一条染色体由两条染色单体组成，由于其是二价的，因而此每对染色体具有四条链。

在这个时期中，染色体的染色单体相互交换物质（交叉型）以进一步确保父系和母系同源性的随机分配。

④双线期

二价染色体开始分离（每一条二价染色体的着丝点仍保持相连）。

⑤终变期

二价染色体彻底分离并各自紧紧地缠绕在一起。

染色体然后经历的是分裂中期和分裂后期，在这个过程中二价染色体不再有任何联系并各自位于细胞的赤道面上，胞浆分裂后每一个细胞含有23条染色体，每条染色体由一对染色单体组成。

第二次减数分裂接着开始，没有分裂前期，其过程与有丝分裂相似。

这样通过减数分裂配子仅携带每对同源染色体其中之一的（遗传）信息，并且是随机地从父系或母系而来的。

框3-2细胞周期的控制

细胞周期调节蛋白（Cyclin）是胞内调节的亚单位，其周期性地合成与降解，调控细胞周期调节蛋白依赖性的蛋白激酶的活性（CDK），后者对于控制细胞周期是必需的。

细胞周期调节蛋白（到目前为止有九种；

A-I）与CDK结合后形成有活性的复合物，并以可控模式驱使细胞经历不同的细胞周期。

这种作用是经由特异性蛋白底物（如视网膜母细胞瘤蛋白，Rb）的磷酸化进行的，允许细胞进入周期的下一个阶段。

cyclin-CDK复合物与视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）家族（第107页，第130页）的相互作用受能够阻断cyclin-CDK活性的蛋白（比如p21）的调节。

插图

（三）基因组成

个体或特定患者群的基因组成，是过去基因突变和自然选择的结果。

在细胞分裂过程中，同源染色体的分离可能是不完全的。

突变是突然发生在DNA框架或精细结构水平的改变，比如在减数分裂期，染色体复制错误或错误排列的同源染色体间交叉异常均可导致DNA的缺失或扩增，从而引起突变。

染色体异常发生的机制将在后面文章中进行讨论。

突变可以影响到一个特定基因及其编码的蛋白质结构。

同样，突变引起的蛋白质结构的改变也可能仅轻度改变蛋白质的功能，因而其参与的新陈代谢作用不受影响。

如果基因严重受损，包括其核苷酸序列，那么这个个体将立即处于不利地位。

因此，基因的有害突变导致的是具有明确可预测遗传模式的遗传病。

第二节分子遗传学（DNA与基因）

遗传性疾病的机制可以从染色体组成、特定基因、以及蛋白质如何编码等信息来理解。

人类单倍体的基因组是含有3×

109碱基对的双链DNA（dsDNA）。

决定多肽链中氨基酸排列顺序的遗传信息是储存于DNA分子中的核苷酸碱基序列。

四种碱基分别是：

腺嘌呤（A）,胞嘧啶（C）,鸟嘌呤（G）,胸腺嘧啶（T）。

三个相邻的碱基（密码子）编码一个特定氨基酸。

一个基因是决定多肽链序列的DNA分子的一部分。

基因自身含有编码序列（外显子）和长度不定的插入序列（内含子）。

基因中也含有增强子区，尤其是在组织的基因表达中起调节活性。

同样还有一系列的其他调节分子，能够激活或抑制基因活性（图3-2）。

图3-2基因组成

一、基因如何工作：

破译DNA

所有蛋白质都由DNA编码，且如上所述，每一个氨基酸由碱基中的三联密码（密码子）代表。

因为密码子数量多于氨基酸的种类，因此除了蛋氨酸和色氨酸，大部分的氨基酸是由几种密码子编码。

密码子AUG（蛋氨酸）是蛋白质合成的起始信号，并且还有多肽链合成的终止密码子（终止子）。

多肽链的合成包括两个过程：

转录与翻译（图3-3）。

在转录过程中，DNA的一条链作为模板在RNA聚合酶的催化下合成信使RNA（mRNA）。

RNA聚合酶结合到一段特异的DNA序列即启动子上，引发DNA双螺旋解开成单链，作为碱基互补配对的模板。

此过程沿着DNA分子向前移动，使RNA沿5’端向3’端方向延长，直到遇见DNA分子上的终止信号，转录过程即终止。

新转录出的转录本是DNA单链的一个精确复制品。

在离开细胞核之前，内含子被剪切，然后将外显子连接起来。

在整个分子转录完成之前，在mRNA5’末端以5’对5’方式加入了7-甲基鸟嘌呤，起到封闭作用。

在转录完成后由多聚腺苷酸聚合酶催化在3’端加上一个多聚腺苷酸尾（polyA）。

mRNA离开细胞核后，在胞质核糖体上，作为蛋白质合成的模板。

核苷酸序列的翻译是由特定的转运RNA（tRNA）执行：

每一氨基酸以其C末端连接到对应密码子的tRNA上，并转化为高能量分子，以备通过肽键形成多肽。

每一个tRNA通过其反密码子与mRNA上相应的密码子连接。

翻译过程是由一系列的氨酰tRNA合成酶催化，使每一个氨基酸与相应的tRNA结合。

核糖体沿着5’端向3’端以三个核苷酸为单位来阅读mRNA序列，多肽链则由N-端向C-端延长，并且C-末端因与tRNA（肽酰tRNA）共价连接而具有活性。

mRNA上有特定的起始密码子和终止密码子，因此能够决定多肽链的长度。

多肽链合成的启动受起始因子2（IF-2）的调控，起始因子2催化特定的启动因子tRNA与mRNA之间的反应。

延长中的多肽链，必须沿mRNA精确地以三个核苷酸逐个加入氨基酸，这个过程需要核糖体内多酶体系参与。

核糖体中总重的一半RNA含有一个容纳合成中的多肽链的凹槽，以及一个容纳mRNA分子的凹槽。

核糖体上有两个不同的tRNA分子结合位点。

一个位点结合tRAN以及成长中的多肽链，称肽酰-tRNA结合位点（P位点），另一个位点结合新加入的tRNA分子，称氨酰-tRNA结合位点（A位点）。

多肽链延伸的过程包括两个步骤。

第一步是氨酰-tRNA先结合到与P位点毗邻的A位点。

第二步是多肽链C末端与位于P位点的tRNA解离，并与A位点的tRNA分子连接。

此反应由核糖体上的肽基转移酶催化进行。

然后新的肽酰-tRNA分子移位到P位点，并释放已解离的tRNA分子，整个过程循环进行。

直到遇见mRNA上的终止密码子，激活结合至A位点称为释放因子的蛋白，从而导致P位点上肽酰-tRNA的水解，随后将多肽链释放到细胞质中。

基因受基因组中相邻序列的调控。

基因上游的启动子是RNA聚合酶与DNA链结合的部位。

启动子含有一个称为TATA盒的单元，决定了RNA前体准确的5'

末端。

目前已分离出若干转录因子，每一种可特异结合于一种基因启动子，并激活转录。

TATA结合蛋白是一种普遍存在的与RNA聚合酶Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ相关的转录因子。

RNA聚合酶Ⅲ负责许多小分子RNA（包括tRNA和核糖体RNA小亚基）的合成。

RNA聚合酶Ⅱ是基因转录中主要的酶，RNA聚合酶Ⅰ则催化核糖体RNA大亚基的合成。

图3-3蛋白质合成：

转录与翻译

框3-3蛋白质合成概要

以DNA为模板通过5’→3’RNA聚合酶的催化作用转录生成信使RNA；

在细胞浆中，mRNA与绑定起始tRNA的核糖体亚单位结合启动翻译过程。

氨基酸特异的tRNA通过反密码子与三联密码子互补识别，与氨基酸结合形成氨酰-tRNA，在氨酰-tRNA合成酶的作用下结合于核糖体的A位点，沿着mRNA5’端到3’端的方向逐一阅读密码子，氨基酸依次加入到多肽链的C末端，多肽链的长度取决于特定的起始密码子和终止密码子。

第三节染色体缺陷与基因突变

在细胞分裂过程中，染色体的分离可能不完美。

但是，对遗传性疾病的影响和严重程度仍然了解不足。

能在出生时或婴儿期检出遗传异常的风险大约是1/40。

不过，大部份染色体畸变的胎儿均发生自发性流产，据统计遗传缺陷的频率在活产婴儿中为0.6％，在死胎中占5％。

有明显遗传因素参与而导致的慢性疾病在成年人群中占10％。

染色体的异常通常被分为数量异常或结构异常，前者是指体细胞含有异常数量的正常染色体，而后者是指体细胞中含有一个或多个异常染色体，两种情况都可涉及到性染色体或常染色体。

一、染色体数量异常

由于配对染色体的分离出现错误或后期染色体移动的拖延均可导致非整倍体出现，产生额外的染色体拷贝（三体）,或者缺失一份染色体拷贝（单体）。

在减数分裂的任何一个阶段都能产生非整倍体。

多倍体则含有一套额外的完整的染色体（三倍体中有69条染色体），通常是由单卵双精形成的。

这往往会导致流产。

（一）常染色体的三倍体（图3-4）

三体是指体细胞中某条染色体含有三套拷贝。

染色体三体可引起特征性的综合征并导致多系统异常。

常见的染色体三体包括染色体21（Down综合征）、18（Edwards综合征）和13（Patau综合征）（见第9章）。

每种染色体三体中，镶嵌现象（从单一合子中衍生出两种或多种细胞连接）严重的影响临床图像，特别是关键组织中存在正常细胞的情况下。

三体性，如上所述，是由于细胞分裂（不分离）或来源于双亲其一的一条染色体易位为另一条染色体（这种病例大约占4%）产生的，使后代具有正常的染色体数目，但是具有易位拷贝，如染色体21（Robertsonian易位）（见下）。

图3-4（A）正常人的核型：

22对常染色体和1对性染色体；

（B）三倍体的染色体21

（二）减数分裂的非整倍性

相似的染色体异常也存在于性染色体，多余的X或Y染色体引起的表型与正常人不易区分。

一条X染色体的丢失引起Turner综合征（TurnerSyndrome）（45X0），由于嵌合体占优势，X染色体的丢失可能并不引发特征性表型，发育也是正常的（Klinefelter综合征也是如此，有一个多余的X染色体，即47XXY）。

二、染色体结构异常

染色体结构异常是由染色体断裂引起的。

通常，单一断裂将很快修复，但如果是多处断裂，修复机制可能造成错误末端间的随机组合。

暴露于诱变化学物质或者离子辐射下将导致染色体的自发断裂增加。

结构异常有下面一些类型：

①易位（Translocation）染色体断裂后碎片互换；

②倒位（Inversion）染色体片段序列倒置；

③缺失（Deletion）染色体片段丢失；

④突变（Mutation）基因的三联体密码子中的一个碱基发生点突变。

易位的结果通常不会使DNA丢失，因而个体临床上表现正常。

相互易位是指在断裂位点远端的染色体片段发生互换。

Robertsonian易位则是由于两个具近端着丝粒染色体（着丝点与染色体一端接近）在着丝点上或者着丝点附近发生断裂后互换。

在减数分裂过程中，可能发生14号与21号染色体片段易位，形成三价体，导致在分裂后期形成有正常和异常核型的嵌合体。

插入易位需要在一条或两条染色体上出现三次断裂才能形成，结果是在第一个染色体上一段片段丢失，另一段片段插入其间隙中。

如果两处断裂形成的片段倒转180度重新接合则称为倒位。

倒位阻碍减数分裂过程中染色体的配对，染色体交换受到抑制，生成不平衡的配子。

当仅有部分染色体丢失时也可能出现缺失。

缺失可能发生于两个断裂点之间或染色体两个臂均产生断裂并发生片段丢失。

点突变则是单个碱基被另外的碱基取代，致使编码的蛋白质改变。

三、基因突变

每个基因座上的等位基因都会产生许多种类的突变。

在正常人群和遗传病患者人群中，突变的范围可以从单一碱基对的缺失到包括几百万碱基对的大片段的缺失。

对于这些突变的描述增加了遗传病进行诊断和筛选的可能性。

框3-4具体列出了人类基因组内出现的基因突变的多样性。

框3-4人类基因组内的突变

点突变（核苷酸置换）

遗传密码的单核苷酸改变，导致多肽链的氨基酸替代—错义突变；

单核苷酸改变后产生终止子，引起肽链缩短或者肽链延长—无义突变；

单核苷酸碱基的变化改变了关键剪接点，导致异常RNA的合成或者正常基因产物减少，或者阻止有效转录过程中poly-A尾的添加—剪接位点突变。

缺失和插入（移框）

一个或两个碱基的缺失导致翻译过程中错误的阅读，产生错误的氨基酸序列或使肽链的翻译过早终止。

密码子缺失和插入（repeatexpansions）

重复密码子（三个碱基）的插入可打乱编码序列。

在肌强直性营养不良、脆性X染色体综合征（X连锁智力障碍）、Huntington病以及脊髓小脑共济失调中均发现存在这种三个碱基一组的基因重复突变。

共有5种主要类型的遗传异常：

染色体（如上所述），线粒体，多因子，体细胞遗传病以及单基因（常染色体和X连锁）异常病。

一、常染色体遗传

常染色体上基因决定的性状或是显性或是隐性。

杂合子是指在同源染色体对上相应基因座处等位基因的不同个体。

纯合子有着相同的等位基因。

临床上常染色体显性遗传是指单基因病在杂合子状态下能表现临床症状，通常仅遗传于父母之一。

（一）常染色体显性遗传病

在英国活产新生儿中患常染色体显性疾病（图3-5A）的总体发病率是千分之七。

通常父母双方的一方发病，但如果是新出现的突变，则父母均不会表现为患病。

发病者有二分之一的几率将疾病遗传给他们的孩子。

这种遗传方式与性染色体无关，但也可出现男性到男性的遗传。

与之相反，X-连锁遗传病不会出现男性到男性的遗传（如下）。

由于基因表达和新突变的多样性，临床上常染色体显性疾病的检出是很复杂的。

受染的一方或许没有明显的临床表现，引起类似隔代遗传的情况。

大多数常染色体显性疾病的患者直到晚年才表现出临床特征，而此时基因的携带者往往已经组建了完整的家庭。

因此遗传咨询难度很大，并且由于这个原因人们考虑开展预测实验，用DNA探针进行基因追踪（以发现突变基因）。

病症越严重，受染个体生育的可能性越小，而由于新突变而发病的个体比例将增加。

新突变和基因表达变异等可能性结合在一起，使得对发病个体作出临床诊断很困难，对于临床遗传学家同样如此。

框3-5孟德尔遗传特征

常染色体显性

①垂直遗传

②50%下一代发病

③男性与女性平等发病

④外显程度差异明显

⑤非受累人的性状不传递

⑥纯合子发病更严重

常染色体隐性

①杂合子的隐形基因不致病

②纯合子发病

④外显程度相对恒定

⑤发病个体生育的孩子为携带者

X-连锁隐性

②通常仅有男性发病

③发病男性生育的女儿均为携带者

④杂合子女性由于X-染色体失活可能发病

⑤外显程度差异明显

图3-5谱系（A）常染色体显性遗传；

（B）常染色体隐性遗传

（二）常染色体隐性遗传病

常染色体隐性遗传性状同样影响男女，但是仅在两份基因均存在异常时才表现出症状（图3-5B），也就是说，在发病者基因座上没有正常的等位基因。

通常双亲是杂合子的基因携带者但临床（表现）是正常的。

这样后代发病的几率为四分之一，为杂合携带者的几率为二分之一，完全正常的几率为四分之一。

在一些罕见的隐性性状疾病中通常有很强的第一代表亲（其八分之一的基因来源于共同祖先）通婚史。

实际上，严重的常染色体隐性遗传病的发病率很低，使堂（表）近亲父母的孩子患病的风险很小。

在英国，新生婴儿常染色体隐性遗传病的患病率是千分之2.5，最常患的病是囊性纤维化病。

（三）X-连锁遗传病

X连锁遗传指的是性染色体上基因携带的遗传信息的遗传形式。

这种遗传表现出具有特征性的家族谱系（图3-6）。

X染色体上的隐性性状仅表现于女性且仅在女性为纯合子时，因为杂合子会表达正常的显性基因。

病症从健康女性携带者或者发病男性传递。

男性发病者不会遗传给女儿，但女儿将是杂合子携带者；

但是这种疾病不会从父亲遗传给儿子，因为仅儿子获得其父的Y染色体。

在某些X连锁隐性遗传病中，相当一部分女性杂合子也发病。

对于这一现象的解释是：

细胞中的X染色体仅其中一条是活跃的（Lyon假说：

见框3-6）。

这种对X染色体的灭活发生在个体发育早期，此后是子代细胞拥有同一失活的X染色体。

因此，偶然情况下，如果女性的健康染色体被灭活，则表现出病症。

在英国，新生儿X连锁遗传病的患病率大约是千分之一。

X连锁显性遗传这个词是指女性杂合子按正常规律发病的X连锁遗传。

在这些遗传病中，男性发病更加严重，并且妊娠时难以存活（例如，Aicardi综合征：

胼胝体发育不全以及脉络膜视网膜病）。

发病的男性生育的儿子都不会患病，而女儿却全部患病。

偶尔地，具有限性现象的常染色体性状也会表现出这种谱系形式。

如果患有限性现象的常染色体显性病症的男性患者不能生育，其家系特征将与X连锁隐形病相同，不同之处是女性携带者表现出X染色体失活，在家族谱系中，女性患者的发病比例也低于X连锁显性病征中所预测的比例。

图3-6X连锁隐性遗传的特征

框3-6X染色体失活假说

X染色体失活是指女性体细胞中一对X染色体的其中之一失活的过程。

受精后12d滋养层出现巴尔小体（染色质浓染，为失活的X染色体）。

X染色体失活仅发生在体细胞中，且是随机的，并在所有的后代细胞中固定下来。

失活的X染色体除了短臂顶部的一小部分区域外，均不参与转录。

如果在一条X染色体上出现物质丢失，该结构异常的X染色体也会失活。

口腔粘膜涂片中30%的细胞发现有巴尔小体，女性1％～10%的中性粒细胞也发现有X染色体失活特征（Drumstick，鼓槌状小片）。

来自父系或母系的X染色体在女性是随机表达的，引起临床上女性携带者突变的X连锁基因的片状表达（比如，色素性视网膜炎和无脉络膜症）。

二、线粒体遗传

细胞有多个拷贝的核外染色体，存在于线粒体中。

线粒体含有约10个单链环形染色体，不依赖核基因组而单独复制。

其基因组中含有tRNA和核糖体RNA的基因，tRNA和核糖体RNA是线粒体蛋白质以及细胞氧化磷酸化作用的肽类合成所必需的。

由于受精过程中精子顶粒体的丢失，线粒体染色体的遗传只能通过女性卵子以特征性的细胞质遗传方式进行，具有如下特征：

尽管男性和女性都会从其母亲处获得缺陷基因，但男性不会遗传给后代；

如果所有线粒体携带基因，发病母亲的所有后代均将患病。

然而，如果仅有部分线粒体基因异常，疾病的精确表型或许难以识别。

三、多因子遗传

有很多情况下，疾病具有明显的家族性，但兄弟姐妹的发病率很低，不能用单因素的孟德尔遗传规律解释。

在多因素遗传病中遗传和环境因素联合对发病起作用，但二者在不同个体发病中所起作用大小有很大差异。

每一种表型由不同基因位点上的多个基因的相互作用决定。

多因子遗传病可以是连续的也可以是不连续的。

在不连续的多因子遗传病症中，致病基因的表现有一定的范围，介于两个极端（比如血压）。

如果怀疑某种疾病是多因子遗传病，应该进行双胞胎发病一致性和家族相关分析研究。

例如，在的多因子遗传病情况中，同卵双生双胞胎的同时发病率的几率要高于异卵双生的。

某些不连续多因子遗传病性状也显示了不相等的性别分布，这表明在两性之一中疾病的外显阈值高于另一性别，也就是说，要达到发病要求，需要更多的基因处于低活性状态。

四、疾病相关

鉴定疾病与某特定遗传表型相关性的途径之一是检查某一群体主要的遗传多态性及与疾病的相关性。

强直性脊柱炎与HLA-B27、鸟枪弹样脉络膜视网膜病与HLA-A29都有较强的相关性。

在实际应用中，等位基因与疾病相关性的缺乏对于预测疾病发生或许更有用。

疾病相关性可用相对风险表示，相对风险是通过对比对照群体中等位基因机率与患者等位基因机率的差异而得到的。

表3-1给出的是某些常见的相关性。

目前，由于对主要组织相容性复合物等位基因进行高分辨率的分型，传统的DR4相关性现在可以细分为进一步的亚型，例如，DRB1*0404与交感性眼炎和Vogt-Koyanagi-Harada综合征相关。

表3-1HLA连锁的疾病关联性

Disease疾病

HLA等位基因