分子靶向抗癌药物的临床应用进展.ppt

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分子靶向抗癌药物的临床应用进展湖南省肿瘤医院内科王肇炎长沙市，410006，0731-8651279（O）E-mail：

抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究中最活跃的领域之一70年来主要是细胞毒药物，临床常用的有70余种分子靶向抗癌药应运而生，近10年来有10余种用于临床传统化疗药分子靶向药作用靶点DNA、RNA和蛋白质特定的蛋白分子与核苷酸片段特异性细胞毒性（cytotoxic），差细胞稳定性（cytostatic）强治疗效果差异很大某些效果明显不良反应常有（消化、骨髓）少有（皮肤及某些独特反应）经济/效益比可承受目前难以承受利妥昔单抗，美罗华（rituximab,rituxan,Mabthera）：

揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕作用靶点：

CD20受体基本原理：

人/鼠嵌合的抗CD20单抗，为人IgGJK抗体。

它与B-淋巴细胞上CD20结合并诱发B细胞溶解，包括补体依赖细胞毒作用和抗体依赖细胞毒作用以及促进细胞凋亡等发挥治疗作用。

适应证与用法：

B-NHL,375mg/m2,Ivdrip,1-2/w4-6效果与不良反应：

单用惰性B-NHL，ORR5073%（CR637%），慢性B-LL/弥漫性小BCLORR13%（CR0），MCLORR2730%（CR28.3%），目前主要为R-Chemo，RIT企业与上市时间：

RochepharmaLed,1997.11曲妥珠单抗，希罗华，赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）作用靶点：

Her-2受体基本原理：

第一个人源化单抗药，它抑制Her-2/neu蛋白与EGFR家族其他成员发生交联形成异质二聚体，减弱细胞生长信号的传递；通过单抗介导的NK细胞和巨噬细胞的抗体依赖性细胞毒效应，杀死Her-2（+）乳癌细胞；下调VEGF和VGF等。

适应证与用法：

转移性乳腺癌。

首次4mg/kg，维持2mg/kg/w8w效果与不良反应：

单用RR1518%，生物化疗（bioche-motherapy）明显增效（TAXRR3252%），NVB，GEM，Xeloda及蒽环类）寒颤，发热与输液相关反应，心毒性（年龄、蒽环类、心脏病史）企业与上市时间：

Roche&Genentach1998.10拉帕替尼（Lapatinib,Tykerb）：

第二个乳腺癌分子靶向新药作用靶点：

Her-1&2和EGFR基本原理：

新型多受体靶向治疗药，主要抑制细胞内的EGFR和Her-2的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活；通过与EGFR和Her-2的同质和异质二聚体结合来阻断下调信号转导。

适应证与用法：

Her-2（+）、经蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或转移癌乳腺癌。

口服1250mg/d效果与不良反应：

第一线治疗RR28%，曲妥珠单抗失败后第二线治疗RR8%，为小分子故可通过血脑屏障，治疗脑转移有效。

联合卡培他滨比单用卡培他滨优（TTP27.1:

18.6周，HR0.57），皮疹和腹泄，轻微心毒性。

企业与上市时间：

GlaxoSmithklinephamaLtd,2007.3甲碳酸伊马替尼，格列卫（Imatinibmystate,Gleevec,Glivec,STL571）：

靶向治疗成功的范例作用靶点：

Bcr-Abl,PDGF-R,C-kit基本原理：

酪氨酸激酶的571号信号转导而抑制瘤细胞，抑制Bcr-Abl（+）和ph（-）的CML；抑制PDGT、SCF、C-kit的受体酪氨酸激酶及PDGF和SCF介导的各种细胞变化。

适应证与用法：

CML，GIST口服400600mg/d或开始200mg/d效果与不良反应：

治疗CML与GISTRR80%+水肿，腹泄，乏力，皮炎，出血（5%）企业与上市时间：

NovartisphamaLtd2001.5（CML）2002.2（EU）（GIST）苹果酸舒尼替尼（Sunitinibmatate,Sutent,SU11248）作用靶点：

VEGFR-1&2,PDGFR-&,KIT,FLT-3与RET基本原理：

多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有抗肿瘤及抗血管生成双重作用。

主要由细胞色素Cyp3A4引起代谢，有较长的半衰期（4186h），适于单剂每日应用。

适应证与用法：

二线治疗GIST，晚期肾细胞癌，其他50mg/d，口服连用4周，休息2周，6周为一周期。

效果与不良反应：

二线治疗GIST，对imatinib耐药的GISTIII期随机、双盲、安慰剂对照试验mTTP和mPFS要长4倍，前者mTTP27.3周，后者6.4周（P0.0001）PR6.8%:

0%。

另一报告TTP为23.7周:

6.4周（P0.001）。

治疗晚期肾癌比IFN有明显长的PFS，较高的RR和较差的Qol。

疲乏，胃肠道反应：

腹泻、恶心、胃炎、消化不良等。

皮肤脱色，一般轻至中度，严重的有肺栓塞（1.1%），Pt（1.1%），肿瘤出血（0.9%），特别是甲状腺功能浅退值得注意。

企业与上市时间：

pfizerphamaLtd2006.1（FDA）2007.2（EU）（世界临床药物2007;28（5）:

299-301）索拉芬尼、多吉美（Sorafenib,nexavar,BAY43-9006）作用靶点：

RAF激酶，VEGFR-2&3，PDGFR-，KIT，FLT-3和RET等基本原理：

具有双重抗肿瘤作用，因它既可抑制RAF/MEK/ERK通路直接抑制肿瘤生长；又可抑制VEGF和PDGF受体，阻断肿瘤新生血管形成，间接抑制肿瘤生长。

在异体移植模型上证明有广谱抗癌作用与明显的抗血管生成（MVD）。

适应证与用法：

肾细胞癌400mg,Bid12周,继用或停药效果与不良反应：

I/II期试验证明有效，PFS明显长于安慰剂组（为24周:

6周），III期试验证实Sorofenib有明显生长期益处，100%延长PFS，39%延长OS（HR0.27，P=0.018）。

皮疹（脱屑），手足皮肤反应和疲劳。

企业与上市时间：

BayerpharmaLtd2005.12（肿瘤研究与临床2006;18（12）:

297-298）西妥昔单抗、艾比特恩（Cetuximab,Erbitux,IMC-C225）作用靶点：

EGFR基本原理：

是重组人鼠嵌合的IgG单克隆抗体。

它与EGFR有很强的亲和力，阻断EGF诱导的EGFR相关的激酶的磷酸化和活化；促进EGFR的内吞溶解，减少细胞表面密度，减弱细胞生长信号的传递而抑制肿瘤，它通过调节细胞周期，抑制血管生成的转移，促进凋亡等作用。

适应证与用法：

大肠癌；首次400mg/m2,然后每周250mg/m2效果与不良反应：

III期联合组（C225+CPT11,n=218）：

单用C225（n=111）=RR22.9%:

10.8%；疾病控制率=55.5%:

32.4%；中位缓解时间=5.7月:

4.2月；mTTP=4.1月:

1.5月（p90%。

Pt（暂时，10d可恢复）周期神经疾病（下肢感觉异常、迟钝、麻木）占35%，多为IIII，日本报道可引起严重的肺损伤。

企业与上市时间：

强生和千年公司研发（US）BenVenueLaboratoriesInC（西安相森2005.10在国内上市）（肿瘤研究与临床2006;18（9）:

577-579）重组人血管内皮抑制素，恩度（RecombinanthumanendostatininjectionEndostarYH-16）作用靶点：

VEGF基本原理：

为大肠杆菌工程菌发醇产品。

重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品。

主要通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移。

适应证与用法：

III/IV期非小细胞肺癌。

单用：

7.5mg/m2,15mg/m2+NS250ml，静滴34h联用（NP方案）:

7.5mg/m2（1.2105u/m2），静滴d114，休息一周，每3周为一周期24效果与不良反应：

单用:

RR3%CBR6668%，联用：

初治（n=347），RR40%（NP+恩度）:

23%（NP+NS）;CBR:

76.52%:

64.96%,mTTP（月）:

6.61:

3.65;mMST（月）:

15.6:

9.77，1ySR64.8%:

31.83%（P0.01）；复治（二线）:

RR23.91%:

8.51%;CBR65.23%:

61.7%;mTTP（月）:

5.72:

3.16,mMST（月）14.67:

10,1ySR59.45%:

29.87%。

主要心脏不良反应（心肌缺血、窦性心动过速,轻度ST-T改变等一般轻至中度），少见有消化道反应，皮肤及附件的过敏反应。

企业与上市时间：

烟台麦得津生物工程股份有限公司2005-9-12（SFDA）吉非替尼、伊瑞沙（Gefitinib,Iressa,ZD1839）作用靶点：

EGFR基本原理：

EGFR-TK是调节细胞内信号通道并与癌细胞的增殖和存活有关的酶，Iressa在EGFR-TK的ATP结合部位与ATP竞争，通过抑制TK自身磷酶化抑制TK活性而发挥抗肿瘤作用，实验证明它能抑制肿瘤细胞增殖，增加凋亡，减少血管生成和癌细胞浸润与转移。

适应证与用法：

NSCLC250mg,QD,PO效果与不良反应：

RR11.818.4%，CBR50%+，1ySR2935%，联合化疗未证实增效，东亚人群，女性，无吸烟史和腺瘤患者有效，揭示VEGF-TK区突变与对EGFR-TKI的敏感性有关。

皮炎，腹泻，口腔炎，间质性肺炎企业与上市时间：

AstraZenecapharmacoLtd,2002.7（癌症进展2004;2（6）:

458-461；2006;4（6）:

540-544）埃洛替尼（Erlotinib,Tarceva,OSI-774）作用靶点：

EGFR基本原理：

是一种EGFR-TKI，它能与ATP竞争结合表皮生长因子受体（HERI/EGFR）酪氨酸激酶的细胞内催化区，抑制磷酸化，阻断并抑制系统传送核内信息，从而达到阻止肿瘤发生。

适应证与用法：

NSCLC150mg,QD,PO效果与不良反应：

RR1020%,CBR50%上治疗组（n=488）：

安慰剂（n=243），mOS=6.7月:

4.7月；1ySR=31.2%:

21.5%；mPFS=9.9周:

7.9周。

表明erlotinib能延长生存期，改善QOL，皮疹，腹泄。

企业与上市时间：

Roche&OSI/Geneteck2004.11（癌症进展2005;3（5）:

477-480）今又生（GendicinerAd-P53）作用靶点：

携带治疗基因P53进入靶细胞内发挥作用基本原理：

是肿瘤基因治疗药物，由正常人肿瘤抑制基因P53和改构的5型腺瘤重组而成。

前者是发挥肿瘤治疗作用的主体结构，后者主要起载体作用，携带治疗基因P53进入靶细胞类发挥作用，机理：

启动肿瘤细胞凋亡信号通路；抑制肿瘤细胞生存信号传递；抑制血管生成及细胞侵润转移，逆转化/放疗抗性与调节免疫功能等。

适应证与用法：

头颈部癌、胃癌等。

1*10/12vp/支,iv,局部注射效果与不良反应：

头颈部癌，今又生+放疗，ORR93%，其中CR64%，PR29%，单放ORR79%，其中CR19%，PR60%（p10cm（3支），根据病灶大小按比例注射。

效果与不良反应：

联合组（安柯瑞+PF）ORR78.8%:

39.6%（单用PF）；NPC联用ORR86.5%，单用PF27.1%，注射局部反应，非感染性发热、白细胞粒细胞减少，包括寒颤、头痛、肌痛、乏力在内的流感样症状。

企业与上市时间：

上海三维技术有限公司，2005展望循证医学促进肿瘤规范化治疗一种临床实践的新范例。

根据临床研究证据的可信度分级和临床推荐等级：

大致分M（荟萃分析）、C（对照临床试验）、P（前瞻性试验）、R（回顾性试验）、L（文献综述）和O（其他研究）等，通过对已有证据进行系统的、标准化的分析，为制定诊疗措施提供依据。

目前不少肿瘤医院规范了诊疗实施办法。

强调个体化治疗原则与辨证治