型糖尿病的治疗现状及艾塞那肽相关研究精品文档.ppt

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2型糖尿病的治疗现状及GLP-1受体激动剂艾塞那肽的相关临床研究湖南省人民医院药学部黄艾平主任药师1g2型糖尿病的治疗现状艾塞那肽的研发史及作用机制艾塞那肽的相关研究22015IDF糖尿病地图：

中国糖尿病患者数仍居首位IDF2015第7版世界糖尿病地图http:

/www.idf.org/全球范围内，中国糖全球范围内，中国糖尿病患者人数最多，尿病患者人数最多，为为1.096亿亿人人3食物中的糖类食物中的糖类肝糖原肝糖原脂肪等非糖物质脂肪等非糖物质脂肪、某些氨基酸等脂肪、某些氨基酸等肝糖原、肌糖原肝糖原、肌糖原CO2+H2O+能量能量消化、吸收消化、吸收分解分解转化转化转化转化合成合成氧化分解氧化分解血糖血糖（0.8-1.2g/L）血糖的来源与去向（正常情况下）血糖的来源与去向（正常情况下）4DeFronzoRA.Diabetes2009;58:

773795高血糖胰岛细胞胰岛细胞肾脏肝脏脑胃肠脂肪肌肉T2DM病理生理机制的现代认知八重奏5药物分类药物名称作用部位影响胰岛素分泌的药物（胰岛素促泌剂）磺脲类及格列奈类胰腺胰岛素替代胰岛素、预混胰岛素、胰岛素类似物肝脏、骨骼肌、脂肪影响胰岛素效应的药物胰岛素增敏剂抑制肝糖输出双胍类肝脏降低胰岛素抵抗噻唑烷二酮类和双胍类肝脏、骨骼肌、脂肪延缓碳水化合物的吸收-糖苷酶抑制剂肠道2型糖尿病的药物治疗6口服降糖药分类：

口服降糖药分类：

口服降糖药分类：

口服降糖药分类：

qq促胰岛素分泌剂：

促胰岛素分泌剂：

促胰岛素分泌剂：

促胰岛素分泌剂：

磺脲类药物磺脲类药物:

D-860D-860、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特（达美康）格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特（达美康）格列美脲（亚莫利）等（亚莫利）等非磺脲类药物非磺脲类药物列萘类列萘类:

美美格列萘、格列萘、瑞格列奈瑞格列奈（诺和龙）、那格列萘等。

特点：

（诺和龙）、那格列萘等。

特点：

作用快，维持时间短。

一般用于餐后高血糖。

作用快，维持时间短。

一般用于餐后高血糖。

qq增加胰岛素敏感性：

增加胰岛素敏感性：

增加胰岛素敏感性：

增加胰岛素敏感性：

噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类:

罗罗格列酮格列酮（大罗、文迪雅大罗、文迪雅）、曲格列酮。

曲格列酮。

p双胍类药物双胍类药物:

二甲双呱二甲双呱、格华止。

格华止。

qq葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂:

拜糖平拜糖平、阿卡波糖等阿卡波糖等q胰高血糖素胰高血糖素样肽类样肽类GLP-1GLP-1：

结构与胰高血糖素类似、无胰高血糖素升糖作用。

：

结构与胰高血糖素类似、无胰高血糖素升糖作用。

GLP-1GLP-1受体受体激动剂艾塞那肽，激动剂艾塞那肽，类似物类似物诺和力。

诺和力。

qGLP-1GLP-1分解酶二肽基肽酶分解酶二肽基肽酶-4-4（DPP-IVDPP-IV）抑制剂抑制剂（沙格列汀沙格列汀捷诺维、安立泽，捷诺维、安立泽，维格列汀维格列汀佳维乐）佳维乐）7胰高血糖素样多肽胰高血糖素样多肽-1类似物类似物（exenatide注射液注射液）改善葡萄糖刺激后胰岛B细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空8|Medicalbasictraining|Qiuxinhai|Sep29,2007|MSLmaterials|BusinessUseOnly-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂减少、延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮噻唑烷二酮增加骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类磺脲类刺激胰岛B细胞分泌胰岛素增加双胍类双胍类（二甲双胍二甲双胍）减少葡萄糖在肠道吸收，减少肝糖原分解和糖异生，增加肌肉组织摄取葡萄糖。

AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:

213226.格列奈类格列奈类刺激胰岛B细胞分泌胰岛素增加七、七、七、七、糖尿病的治疗糖尿病的治疗糖尿病的治疗糖尿病的治疗口服降糖药治疗口服降糖药治疗8今后的方向减少大血管/心血管疾病微血管并发症改善胰岛素分泌&胰岛素抵抗安全性较低的低血糖风险不增加体重无其它不良反应控制高血糖空腹及餐后高血糖持续改善血糖控制目前的问题餐后血糖控制不理想体重增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性细胞功能的进行性丧失现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展势现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展势9二甲双胍降糖机制ChoYM,KiefferTJ.Diabetologia.2011;54

（2）:

219-22二甲双胍脂肪组织肌肉促进外周组织葡萄糖处置GLP-1R&GIPRGLP-1、GIP增敏剂GLP-1促泌剂细胞促进肝糖原生成、抑制肝糖分解和糖异生抑制胃排空抑制小肠葡萄糖吸收可能与GLP调控有关双胍类药物：

包括：

苯乙双胍、二甲双胍作用机制：

减少葡萄糖在肠道吸收；减少肝糖原分解和糖异生；促进肝糖原生成增加肌肉组织、脂肪组织摄取葡萄糖。

10双胍类药物优点：

降糖作用明显，存在剂量效应关系：

最小有效剂量0.5g/d，qd最佳剂量2.0g/d，1.0bid最大剂量2.5g/d,1.0bid晚加服一次治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒。

不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护B细胞，糖尿病治疗的基础用药。

对正常血糖影响很小适应症：

应用范围广泛，主要用于基础血糖高的患者，可用于轻度、早期的糖尿病、糖耐量异常、肥胖、胰岛素明显高者为首选。

双胍类药物副作用：

常见有消化道反应：

恶心、呕吐、腹胀、腹泻。

乳酸性酸中毒：

多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意。

服用苯乙双胍的患者相对多见。

罕见严重的肝肾毒性11剂量半衰期作用持续最大剂量代谢产物（mg）（小时）时间（小时）（mg）第一代甲磺丁脲5004-56-103000弱活性氯磺丙脲1003624-72500强活性第二代格列本脲2.510-1616-2415中度活性格列喹酮301-28180无活性格列吡嗪52-416-2430无活性第三代格列齐特8010-1224320无活性格列美脲19168无活性磺脲类药物种类及特点磺脲类药物种类及特点12磺脲类药物刺激胰岛素分泌机制葡萄糖葡萄糖6磷酸磷酸葡萄糖激酶葡萄糖激酶葡萄糖葡萄糖GLUT2代谢代谢ATPMgADP电压依赖型钙通道开放电压依赖型钙通道开放磺脲类磺脲类K+Ca2+胰岛素释放胰岛素释放KATP通道关闭通道关闭Ca2+内流内流胰岛B细胞膜去极化膜去极化磺脲类药物与其受体结合，阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流，引起细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流，胞内钙浓度增加，触发胞吐作用，使胰岛素释放。

13磺脲类药物适应症：

主要作用于胰岛功能尚存的2型糖尿病患者，且饮食、运动控制无效的轻、中度患者。

对1型无效不良反应：

低血糖消化道反应：

恶心、呕吐、胆汁淤滞性黄疸及肝功能损害造血系统：

白细胞减少多见皮肤反应：

可有瘙痒、皮疹、过敏性皮炎等注意事项：

对正常血糖有影响降低作用。

14格列奈类药物作用于B细胞，促进胰岛素分泌B细胞细胞膜KATP通道关闭细胞膜去极化Ca离子内流促进胰岛素分泌瑞格列奈瑞格列奈格列奈类药物作用机制与SU相似，主要通过阻滞胰岛B细胞膜上ATP敏感钾通道，抑制钾外流，使细胞膜去极化，开放电压依赖钙内流，促进胰岛素释放15格列奈类（美格列奈、瑞格列奈、那格列奈等）药物作用特点：

起效快、作用持续时间短，胃肠道吸收迅速，口服30分钟即出现促胰岛素分泌反应，主餐前服用,降餐后血糖；90%随胆汁由粪便排出,在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用；用于2型糖尿病.瑞格列奈发生低血糖危险性比磺脲类药物小；不良反应：

低血糖、肝功能不良者慎用三代的格列齐特、格列美脲对凝血功能的影响：

能降低血小板的粘附力，刺激纤溶酶原的合成。

对心血管、高脂患者有益16阿卡波糖通过延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖HanefeldM,SchaperF.ExpertReviewofCardiovascularTherapy.2008;6

（2）:

153-163.碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用阿卡波糖服用阿卡波糖空肠回肠空肠回肠未服用阿卡波糖服用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物-糖苷酶抑制剂减少、延缓碳水化合物在肠道的吸收代表药：

拜糖平17a-糖苷酶抑制剂：

阿卡波糖50mg；伏格列波糖0.2mg药代动力学：

达峰时间：

11.5小时副作用：

主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻注意事项：

控制胃肠道糖的分量18噻唑烷二酮类药物增加胰岛素敏感性潘长玉主译.糖尿病学.第14版,北京:

人民卫生出版社,2007.723-5.高选择性激活PPAR增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性噻唑烷二酮类脂肪肝脏肌肉直接激活PPAR改变基因表达/转录直接激活PPAR脂肪分解游离脂肪酸TNF-瘦素脂联素激活PPAR增加胰岛素敏感性19噻唑烷二酮类药物（噻唑烷二酮类药物（TZD）TZD）主要作用：

增强靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，视为胰岛素增敏剂。

可纠正脂质代谢紊乱，降低血中非酯化脂肪酸及三酰甘油水平，增加高密度的脂蛋白水平。

不良反应：

头痛、乏力、腹泻；与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖；部分患者的体重增加；可加重水肿；可引起贫血和红细胞减少血容量不足患者，增加心脑血管疾病风险。

20近年来，国外相关研究机构对罗格列酮使用的安全性进行了研究，结果显示该药品的使用与缺血性心血管疾病的风险增高相关。

国家食品药品监管局就加强罗格列酮及其复方制剂使用管理的有关事项通知如下：

各级医疗机构要加强罗格列酮及其复方制剂使用的管理。

对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。

对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。

2010年10月30日后生产的罗格列酮及其复方制剂按下述要求修改说明书。

一、警示语增加以下内容：

1“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。

”2“本品禁用于以下患者：

有心衰病史或有心衰危险因素的患者；有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者；骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者；严重血脂紊乱的患者。

”3“65岁以上老年患者慎用本品。

”二、适应症项“本品适用于2型糖尿病”修订为“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者”。

三、禁忌项增加以下内容：

1.有心衰病史或有心衰危险因素的患者；2.有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者；3.骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者；4.严重血脂紊乱的患者。

四、注意事项项增加以下内容：

65岁以上老年患者慎用本品。

（食药监办安2010108号二一年十月十五日）21GLP-1RA具有多重作用机制促进饱感降低食欲胃：

减缓胃排空肝脏：

胰高糖素水平下降减少肝糖输出A细胞：

抑制A细胞释放胰高血糖素，减少餐后胰高糖素分泌B细胞：

刺激B细胞，增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌进食促进GLP-1分泌增加B细胞反应降低B细胞负荷DruckerDJ.Diabetescare2003;26:

2929-294022食物摄入胃胃肠道肠细胞：

胰腺净效应：

血糖B细胞:

DPP4抑制剂胰岛素释放增加和延长GLP-1对细胞的作用：

增加和延长GLP-1对细胞的作用:

胰高血糖素分泌肠促胰素DPP-4抑制剂双通道作用于，B细胞GLP-1GIP竞争性抑制DPP-4酶，增加生理性GLP-1浓度，增加和延长GLP-1对胰岛细胞的作用23DPP-4抑制剂：

沙格列汀、西格列汀、维格列汀、利格列汀等主要作用特点：

适用于饮食、运动控制欠佳，以及单独使用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者；由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者；轻度肾功能不全、轻中度肝功