V1版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南更新要点解读全文Word格式.docx

V1版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南更新要点解读全文Word格式.docx

《V1版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南更新要点解读全文Word格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《V1版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南更新要点解读全文Word格式.docx（9页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

2检测与评估

2.1诊断评估原则

对于高度怀疑NSCLC的患者，可通过多种检测技术获取组织诊断。

随着机器人辅助技术在各个领域的广泛运用，新版《指南》在为活检提供辅助策略的诊断工具中新增了“机器人辅助支气管镜”。

它主要通过利用机器人平台辅助支气管镜完成术前检查和对病灶的活检。

目前已有前瞻性的研究[4-5]证实了运用该项技术对于周围型肺部病变进行诊断及活检的可行性和安全性，相较于传统手持式支气管镜，其在某些特殊的亚段支气管中更容易进入肺周，且机器人的无震颤和稳定性也增加了对小病灶活检的稳定性和可靠性。

另外，首次诊断检查仍然推荐首选创伤最小而效率最高的活检方式，如能进行快速现场评估（rapidon-siteevaluation，ROSE），有助于提供疾病诊断和分子学上的收益。

ROSE属于快速细胞病理学范畴，其目的在于评价标本质量和提高诊断率。

目前ROSE广泛应用于经支气管（包括术中磁导航虚拟支气管镜、超声支气管镜）对肺部病变及纵隔淋巴结进行的细针穿刺活检。

其能快速得到患者的现场初步病理诊断，利于患者的治疗决策[6]。

2.2病理学评估原则

某些特殊组织学分化的病理类型，例如具有神经内分泌分化的NSCLC，它们对于常规的放射治疗和化学治疗（放化疗）敏感性较低，预后往往不佳[7]。

因此进行病理学评估以获取NSCLC组织学分类对于患者后续治疗具有重要指导意义。

新版《指南》对怀疑具有神经内分泌分化的肿瘤在免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测指标的内容上新增了胰岛素瘤相关蛋白-1（insulinoma-associatedprotein1，INSM1）的检测，同时也继续推荐先前神经细胞粘附分子（CD56）、嗜铬粒蛋白和突触小泡蛋白在内的3个指标，以明确是否为神经内分泌癌。

2.3治疗前评估

在行脊柱+胸廓入口增强磁共振成像的适用范围上，新版《指南》新增ⅡB/ⅢA期邻近臂丛神经的肺上沟病。

对于可疑多原发肺癌，《指南》强调“具有覆盖广泛基因范围的新一代测序（nextgenerationsequencing，NGS）可以清晰地确定分散的肺结节之间的克隆相关性”。

这标志着NGS开始逐步从研究走向临床运用。

在过去的临床实践中，临床医生认识到多种原因或“驱动”突变的积累，导致肿瘤的高突变负荷。

但可用于治疗患者的靶点却非常有限。

随着新一代测序技术的到来，肺癌早期检测和分子精确诊断给患者和临床医生带来了改善个性化治疗的新希望。

2.4局部晚期或转移性非小细胞肺癌的系统性评估

晚期或转移性疾病患者病情复杂，需要进行多方面的检测与评估来指导后续治疗。

新版《指南》在确定这类患者的组织学亚型方式上新增“血清学检测”，意味着血清学检测可作为组织样本检测的补充方式之一。

值得注意的是，专家组强烈建议这类患者应进行更广泛的分子学检测来确定是否存在有效治疗药物的罕见驱动基因突变。

在条件不允许的情况下，亦可适当建议患者参加临床试验。

广泛的分子学检测被定义为在单项检测或联合有限数量的检测中，能识别并鉴定目前所常用的生物标志物，以及还能够识别新兴生物标志物。

《指南》也指出基于共存生物标志物的低流行率的分层方法是可以被接受的。

此外，在生物标志物检测结果中，新增了表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）少见突变类型，包括S768I、L861Q和/或G719X。

3治疗

3.1新辅助治疗

目前新辅助治疗发展迅猛，它能为一些不具备手术指征或肿瘤存在潜在可切除性的患者在进行前期治疗后提供根治性手术切除的机会[8]。

在新版《指南》中，更新了新辅助放化疗和新辅助化学治疗在各成员机构中的人群比例，即1/3患者接受新辅助放化疗，2/3患者接受新辅助化学治疗。

由于尚无证据支持对于可手术的ⅢA期（N2）肺癌患者，诱导方案中加入放射治疗后疗效是否优于单纯诱导化学治疗。

NCCN于2021年向成员机构发放了一份关于其如何治疗ⅢA期（N2）肺癌患者的调查问卷。

其答复表明了解决这一棘手临床问题时的实践模式。

主要内容包括：

（1）所有NCCN机构都使用包括手术在内的综合手段来治疗特定的N2患者。

（2）大多数NCCN机构优先选择超声支气管镜检查进行初始纵隔分期，保留纵隔镜方式以备可能的再次分期。

（3）绝大多数机构不会在诱导治疗后和手术前对纵隔淋巴结进行病理学再分期。

（4）对单站大体积、多站淋巴结、多站大体积N2疾病，分别有大约50%、39%、21%的机构考虑手术。

（5）2/3的机构选择诱导化学治疗，1/3机构选择放化疗。

（6）大多机构认为在经过诱导治疗后，只要肺部病灶的疾病状态达到稳定即可进行后续手术治疗，而并非只有在获得了放射学和病理学上的明显缓解才可进行手术。

（7）在诱导化学治疗后，大约50%的机构会考虑全肺切除；

在诱导放化疗后，不到1/4的机构会考虑进行全肺切除术。

（8）对于N2残留阳性疾病，大约3/4的机构会建议辅助治疗；

如果N2病理完全缓解，只有大约1/4会建议放射治疗。

3.2靶向治疗

3.2.1EGFR突变阳性，奥希替尼治疗进展的后续治疗

EGFR突变是肺癌中最为常见的突变基因之一，针对不同的突变靶点临床上已开发各类靶向药物[9]。

一线治疗首选推荐的药物为第三代靶向药物奥希替尼。

当运用奥希替尼治疗过程中出现进展时，《指南》推荐可考虑进行活检以排除小细胞肺癌转化和评估耐药机制。

同时，《指南》提醒应当注意临床上免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）与奥希替尼联合使用或者在ICIs治疗之后使用奥希替尼时的不良事件数据。

例如，一项研究[10]报道，对1例54岁确诊晚期NSCLC女性患者给予帕博丽珠单抗1个治疗周期后开始给予奥希替尼80mg/d。

在给药第23d时，患者出现发热、转氨酶升高等药物肝毒性症状。

在停药后8d再次予以相同剂量治疗后14d，患者因休克入院，发热伴皮肤毒性，最终确诊为Stevens-Johnson综合征。

尽管靶向药物和ICIs之间可能存在协同作用，但是尚未有报告指出其贯序或联用的明显益处。

另一项研究[11]指出ICIs贯序奥希替尼与严重免疫相关不良事件有关。

在所有接受ICIs治疗贯序奥希替尼的患者中，15%（6/41）出现了严重免疫相关不良事件且常出现在开始奥希替尼治疗的前几周（中位时间为20d）。

鉴于靶向药物和ICIs的贯序或联用可能是致命的，找到正确的治疗顺序尤为重要。

然而诱发更高毒性的靶向药物和ICIs贯序或联用的背后机制仍然不甚清楚。

就目前的临床证据来看，ICIs后续是否适合贯序或联用靶向药物有待更多的临床研究证实。

3.2.2EGFR突变阳性，非奥希替尼治疗进展的后续治疗

EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）耐药患者中约60%存在p.T790M突变[12]。

奥希替尼作为p.T790M突变阳性患者治疗的一线标准，当第一代或第二代靶向药物治疗出现疾病进展时，为了使患者尽可能地从有效治疗中获益，p.T790M检测十分重要。

一项研究[13]证实在体外诱导获得的171个具有达克替尼抗性的克隆株中，90%被检测到了p.T790M和部分p.C797S突变。

这说明达克替尼可直接诱导p.T790M二次突变，以及一些p.C797S等在内的耐药突变的发生。

考虑到p.T790M检测的普遍性和重要性，新版《指南》将其证据级别上调至Ⅰ类。

另外，《指南》也建议应尽可能进行更广泛的分子学检测，来确定是否有p.T790M或其它耐药机制的存在。

如果血浆检测结果为阴性，则建议使用活检材料进行组织学的检测，甚至可考虑在进行血浆检测的同时安排组织学活检。

这一推荐同样适用于其它突变治疗出现进展时的情况。

3.2.3EGFR少见突变阳性的一线治疗

EGFR少见突变被认为是包括S768I、L861Q和/或G719X在内的突变类型[14]。

新版《指南》更新了EGFR少见突变阳性一线治疗的这一片空白。

对于在接受一线化学治疗前发现EGFR突变阳性的患者，首选的是阿法替尼或奥希替尼，其它推荐包括厄洛替尼、吉非替尼和达克替尼；

而对于一线化学治疗进行过程中发现EGFR突变阳性的患者，需根据临床医生的经验评估，考虑继续完成或中断原计划的化学治疗，包括维持治疗，然后给予阿法替尼或奥希替尼，备选方案包括厄洛替尼、吉非替尼和达克替尼。

一旦使用这些靶向药物出现进展，后续的治疗流程和原则则参照EGFR常见阳性突变的治疗。

3.2.4间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）重排阳性的治疗

第一代和第二代ALK抑制剂治疗后进展是目前较为棘手的问题之一。

早在2018年11月，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）就将劳拉替尼批准用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后的二线用药[15]。

在Ⅲ期随机临床试验CROWN中，劳拉替尼组（n=149）12个月无疾病进展的存活率达到78%［95%CI（70%，84%）］，而克唑替尼组（n=147）仅为39%［95%CI（30%，48%）］，疾病进展或死亡风险比（HR）0.28［95%CI（0.19，0.41），P<

0.001］。

劳拉替尼组76%［95%CI（68%，83%）］的患者有客观反应，克唑替尼组仅有58%［95%CI（49%，66%）］。

CROWN中期结果说明劳拉替尼能显著提高患者的疾病无进展生存率[16]。

鉴于此，《指南》也作了更为积极的推荐。

在ALK重排阳性患者非克唑替尼治疗进展的后续治疗中，新版《指南》将运用劳拉替尼进一步细化为ALKG1202R。

对于ALK重排阳性患者克唑替尼治疗进展的后续治疗，同样新增了劳拉替尼这一选择。

3.2.5C-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-rosoncogene1receptorkinase，ROS1）重排阳性进展的后续治疗

ROS1重排也是肺癌患者中较为常见的致病分子机制之一，旧版《指南》并未将该类患者治疗后进展后续治疗进行系统性阐述。

新版《指南》全面描述了ROS1重排阳性治疗失败的后续治疗流程。

在恩曲替尼、克唑替尼或塞瑞替尼治疗中出现进展时，无症状患者可推荐继续恩曲替尼、克唑替尼或塞瑞替尼治疗或劳拉替尼治疗。

局限性病症可考虑行根治性局部治疗；

对于出现症状的患者，如为脑部，局限病症可考虑行根治性局部治疗，或选择恩曲替尼（如果之前使用克唑替尼或塞瑞替尼）。

同样NCCN中枢系统肿瘤指南也适用于该类情况。

如为全身有限性病症，可考虑行根治性局部治疗，或继续恩曲替尼、克唑替尼或塞瑞替尼治疗或劳拉替尼治疗；

如为全身多发病症，则推荐使用劳拉替尼或参考全身治疗的选择。

一旦再次出现进展，后续治疗则应参考全身治疗方式。

3.2.6其它靶向治疗更新

达拉非尼是一种鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-rafmurinesar-comaviraloncogenehomologB1，BRAF）抑制剂，对BRAFV600E、BRAFV600K、BRAFV600D突变有抑制作用。

在2021年初指南更新时，便移除了BRAFV600E突变阳性患者治疗选择中达拉非尼单药的方案，改为达拉非尼+曲美替尼的方案。

这主要是基于在一项多中心非随机的Ⅱ期研究结果（NCT01336634）[17]，该研究发现接受达拉非尼单药治疗的患者（队列A）的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为33%［95%CI（23%，45%）］，中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）为5.5个月，应答持续时间为9.6个月。

在接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗（队列B和C）的患者中，ORR分别为63.2%［95%CI（49.3%，75.6%）］和64%［95%CI（46%，79%）］，中位PFS分别为9.7个月和10.9个月。

2021年8月，该研究在JThoracOncol上更新了队列B（既往治疗患者）和队列C（既往未治疗患者）的5年随访数据[18]。

≥30%患者最常见的不良反应分别是发热（56%）、恶心（51%）、呕吐（41%）、皮肤干燥（39%）、外周水肿（38%）等；

≥5%患者最常发生的3级以上不良反应是高血压、低钠血症、中性粒细胞减少等。

考虑到一部分患者不能同时耐受“达拉非尼+曲美替尼”联合治疗，新版《指南》将达拉非尼重新加入一线化学治疗前发现BRAFV600E某些情况下的备选方案之一。

单药达拉非尼或维莫非尼可作为二线治疗选择。

约1.3%肺癌发生转导重排基因（rearrangedduringtransfection，RET）融合重排，尤其是在肺腺癌中[19]。

RET重排可单独诱发肺癌的发生。

一项多中心Ⅱ期临床试验LURET[20]为了研究凡德他尼对RET重排治疗的有效性，入选19例RET阳性患者，包括KIF5B-RET10例，CCDC6-RET6例，未知融合伴侣类型3例。

结果分析，9例［47%，95%CI（24%，71%）］达到了客观反应。

中位PFS为4.7个月［95%CI（2.8，8.5）］。

对CCD6-RET的有效率高达93%，对未知性的有效率为67%，而对KIF5B-RET的有效率仅为20%。

由于有限的临床证据，加之存在较多的3级或4级不良事件包括高血压（58%）和腹泻（11%）等，新版《指南》将凡德他尼（2B类证据）从一线治疗选择方案中移除。

另外，《指南》在去年已更新了HER2突变阳性患者予以新型抗体药物偶联物DS-8201的推荐。

这是基于DESTINY-Lung01临床试验（NCT03505710）中期结果的数据。

今年新版《指南》再次更新了该临床试验的最新成果[21]。

在入组的91例患者中，55%［95%CI（44%，65%）］患者出现了客观反应。

中位PFS为8.2个月［95%CI（6.0，11.9）］，中位总生存期达到17.8个月［95%CI（13.8，22.1）］。

这些数据都十分令人振奋，也为该类药物在HER2突变阳性患者中的临床运用了提供更多循证依据。

3.3放射治疗

3.3.1早期NSCLC

体部立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）是一类有效低分割非侵袭性的肺癌消融放射治疗手段。

旧版《指南》中，对于临床上不合适手术或在胸部手术评估后拒绝手术的患者可推荐进行SBRT。

新版《指南》则认为SBRT已经达到了良好的原发肿瘤控制率和总体生存率，且高于传统分割放射治疗。

尽管未证明其与肺叶切除术相当，但一些前瞻性系列研究[22-23]已显示总体生存率和癌症特异生存率相似。

其中一项汇总分析[23]显示SBRT技术治疗早期NSCLC疗效等同，甚至可能优于传统外科手术。

在该项研究中，SBRT组3年总生存率为95%［95%CI（85%，100%）］，而手术组仅为79%［95%CI（64%，97%）］，两组差异有统计学意义［HR=0.14，95%CI（0.017，1.190），P=0.037］。

手术组有6例患者死亡，SBRT组仅有1例患者死亡。

另外一项研究[24]证实SBRT后孤立性局限和/或局限-区域复发的密切随访和挽救治疗可提高患者总体生存率，《指南》就此进一步强调了SBRT治疗后管理的重要性。

3.3.2晚期或转移性NSCLC

常规分割放射治疗局部晚期NSCLC的信息中，新版《指南》更新了RTOG1106这项随机临床试验的最新证据[25]。

本项研究发现基于正电子发射计算机断层显像（positronemissioncomputedtomogaphy，PET）非个体化强化加速放射治疗剂量可能会改善局部控制，但不能提高总体生存率。

在两项转移性NSCLC随机临床试验的分析[26]结果中，提示在某种ICIs基础上加入放射治疗可显著提高转移性NSCLC患者的应答率和改善临床结局。

为了进一步证实这一结论，一项更大的Ⅲ期随机临床研究（NCT03924869）正在进行中。

随着上述研究结果的发布，后续《指南》还将进一步更新以上内容。

新版《指南》还对SBRT常用剂量的适应证示例进行了简化，删除了对小肿瘤（＜2cm）的定义，同时删除了胸壁距离所对应的SARB放射剂量。

3.4化学治疗

随着靶向药物及免疫治疗的发展，常规化学治疗药物的角色已经开始逐渐弱化[2]。

新版《指南》在对肺鳞癌治疗中不再推荐予以多西他赛的维持治疗，仅推荐吉西他滨维持治疗（2B类）或ICIs维持治疗（一线使用ICIs药物的前提下）。

此外，在后续治疗中新增对白蛋白以及紫杉醇的推荐运用。

3.5辅助治疗

新版《指南》对于辅助治疗中运用奥希替尼进一步细化为EGFR19del/L858R。

这类治疗策略也同样适应于既往接受过辅助化学治疗或不适合接受铂类化学治疗的EGFR19del/L858R患者。

另外，《指南》下调了放射治疗在肺癌辅助治疗中的地位。

对于ⅢA/B期的患者，切缘阴性的后续辅助治疗中，《指南》将“放射治疗（N2）”替代为“可考虑放射治疗”。

对于ⅢA期初始治疗采用同步放化疗或化学治疗的方式，然后进行手术切除，术中切缘阳性的患者，辅助治疗新增“推量放射治疗”这一方式。

而对于T1～2/T3（除浸润性）、N2、M0的患者，诱导化学治疗和/或放射治疗时，如无明显进展，对辅助治疗推荐由“手术和/或放射治疗（若未做过）”修订为“手术或考虑放射治疗”，如出现局部进展，则考虑放射治疗（如果合适）和/或化学治疗。

3.6免疫治疗

常规放化疗和靶向治疗的耐药以及安全性问题促进了免疫治疗的进展[8]。

目前，《指南》认为对于紧急需要开展治疗的程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达＞50%的NSCLC患者，在基因检测结果尚未获得的情况下，可先进行1个周期的免疫治疗。

在免疫治疗禁忌证方面，包括既往和现在处于自身免疫性疾病的活跃期和/或既往使用过免疫抑制药物或者现在存在驱动基因突变，例如EGFR19del/L858R、ALK重排，并删去了RET重排。

此外，新版《指南》还删去了对于EGFR19del/L858R、ALK重排的NSCLC，不论PD-L1表达情况如何，二线治疗使用程序性死亡受体-1（PD-1）/PD-L1单抗疗效不佳的内容。

3.7热消融治疗

与手术一样，影像引导下热消融治疗（image-guidedthermalablation，IGTA）后也可能发生气胸，尤其是在一次治疗中对多个病灶进行治疗治疗[27]。

一项研究[28]发现18.7%～45.7%的IGTA病例会发生气胸。

自限性气胸是一类预期事件，通常是不需要放置胸腔引流管。

除非需要升级护理，否则不被视为并发症。

同样约20.7%IGTA病例中可能需要插入胸腔引流管辅助治疗。

4分子和生物标志物分析

4.1检测方法

新版《指南》认为除了高度特异性改变的子集（例如NGS、Sanger）之外，任何查询序列的方法都有可能识别意义不确定的变体（variantsofuncertainsignificance，VUS）。

任何归类为VUS的变异，即使出现在其它变异临床上可操作的基因中，也不应该被视为靶向治疗选择的基础。

同时删除了IHC专用于某些特定分析，它可作为一个有用的替代或其它分析的筛选方式这一内容。

4.2EGFR突变

对于ⅠB～ⅢA期的NSCLC考虑进行靶向药物治疗时，需要进行EGFR突变的分子检测。

新版《指南》认为，该类检测虽然在切除的手术标本上进行检测可能更容易，但初始诊断时的活检标本也可适用于检测该适应证。

EGFRp.T790M突变被认为是最常观察到的耐药突变，它作为第一代和第二代EGFR-TKI的反应和耐药机制而产生。

《指南》指出，无论吸烟情况如何，检测出胚系EGFRp.T790M突变都具有患肺癌的高风险。

由于EGFRex20突变存在着诸多的异质性，因此，新版《指南》要求在治疗前需要对其分子分型进行更深刻地了解。

大多数其它EGFRex20改变是一组不同的框内重复或插入突变。

这些通常与第一代、第二代和第三代EGFR-TKI治疗缺乏反应有关[29]。

但是亦有特例，p.A763_Y764insFQEA分型对EGFR-TKI治疗敏感，而p.A763_Y764insLQEA可能与对第一和第三代EGFR-TKI治疗敏感性有关。

事实上，根据临床前数据，p.A763_Y764insFQEA通常被认为是对第一代或第二代EGFR-TKI敏感的独特变体，并且也已在临床上得到证实[30]。

EGFRex20插入/重复对特定靶向后续治疗药物的反应性相关，临床研究中最为常见的是insASV、SVD和NPH][31]。

尽管包含广泛的其它改变，目前没有证据表明特定的改变类型会影响此类激酶抑制剂反应的可能性。

由于部分EGFRex20突变患者的分子分型与对第一和第三代EGFR-TKI治疗敏感有关，因此，对于EGFRex20插入突变的特异性序列仍然十分重要。

有些检测方法可在不指定序列的情况下确定存在EGFR20ex20插入突变，可有指征进行其它检测以进一步明确EGFR20ex20插入类型来指导治疗[32]。

聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）仅能发现EGFR突变的类型，但是可能难以检测到EGFRex20插入突变的具体分子分型，因此，NGS临床运用上可能更优。

4.3鼠类肉瘤病毒癌基因（kirstenratsarcomaviraloncogene，KRAS）突变

根据一项前瞻性的疗效评估研究[33]，新版《指南》新增了KRASp.G12C可推荐使用的特异性靶向治疗药物KRASp.G12C抑制剂。

另外，新版《指南》也新列举了KRAS突变检测常用的手段，包括NGS、Sanger测序以及PCR。

4.4间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelialtransitionfactor,MET）扩增