左乙拉西坦注射液5ml说明书中文翻译Word文档格式.docx
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最常见的不良反应（KEPPRA比安慰剂的发生率≥5%）包括：
嗜睡、无力、感染和眩晕（6.1）。
特殊人群使用
妊娠：
妊娠期间左乙拉西坦的血浆浓度可能下降，需密切监测。
基于动物试验数据可能导致胚胎损害（5.7、8.1）。
1适应症和应用
当口服KEPPRA暂时不可行时，注射液可用于成人（16岁及以上）患者。
1.1部分性发作
KEPPRA用于成人癫痫患者部分性发作的辅助治疗。
1.2青少年肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性癫痫发作
KEPPRA用于成人青少年期肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性癫痫发作的辅助治疗。
1.3特发性全身强直阵挛性癫痫发作
KEPPRA用于成人特发性全身性癫痫患者的原发性全身性强直性阵挛癫痫发作的辅助治疗。
2剂量和给药方法
2.1一般信息
KEPPRA注射液仅用于静滴，使用前需稀释。
KEPPRA注射液（500mg/5mL）用可配伍稀释剂稀释至100mL[见剂量和给药方法（2.7）]，静脉静滴15min。
出现不溶性微粒或者变色后不能使用。
KEPPRA注射液小瓶内容物未使用部分应弃掉。
2.2KEPPRA的使用
开始口服或静脉注射KEPPRA无先后顺序。
部分性发作
在口服左乙拉西坦的临床试验中，日剂量分别为1000mg、2000mg和3000mg，每天2次均显示有效性。
虽然在一些研究中倾向于高剂量的反应率更高[见临床研究（14.1）]，尚不清楚反应率的增加是否与剂量增加一致。
开始日剂量1000mg/kg，每天2次（500mg，每天2次）。
增加剂量（每2周增加1000mg/d）至最大推荐日剂量3000mg。
在一项开放性标签研究中使用剂量＞3000mg/d，周期≥6个月，尚无证据表明＞3000mg/d有更多的获益。
青少年肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性癫痫发作
开始治疗剂量1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次）。
每2周增加1000mg/d至推荐日剂量3000mg。
尚未研究剂量＜3000mg/kg的有效性。
特发性全身强直阵挛性癫痫发作
开始治疗剂量1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次），每2周增加1000mg/d至推荐日剂量3000mg。
尚未充分研究剂量＜3000mg/d的有效性。
2.3替代疗法
当从口服转为滴注时，开始静滴日剂量和频率与口服相当，100mL配伍稀释剂稀释后应静滴给药15min。
2.4转为口服剂量
在静脉滴注治疗阶段结束时，患者可使用KEPPRA口服给药，日剂量和频率与注射给药相当。
2.5剂量说明
KEPPRA注射剂仅用于静滴，使用前需稀释。
每1小瓶KEPPRA注射液含500mg左乙拉西坦（500mg/5mL）。
剂量500mg、1000mg或1500mg的推荐制备和给药方法见表1。
表1：
KEPPRA注射液制备和给药方法
剂量
领取体积
稀释剂体积
滴注时间
500mg
5mL（5mL/瓶，1瓶）
100mL
15min
1000mg
10mL（5mL/瓶，2瓶）
15min
1500mg
15mL（5mL/瓶，3瓶）
例如：
制备剂量1000mg，用可配伍稀释剂100mL稀释10mLKEPPRA注射液[见剂量和给药方法（2.7）]，静脉滴注15min。
2.6成人肾功能损害患者
应该根据患者的肾功能状态个性化给药。
推荐剂量和调整方案见表2。
为了计算肾功能患者的推荐剂量，根据体表面积调整计算肌酐清除率。
首先采用以下公式估算患者的肌酐清除率（CLcr，mL/min）：
CLcr按以下体表面积（BSA）进行调整：
表2：
成人肾功能损害患者的剂量调整方案
组别
肌酐酸清除率
（mL/min/1.73m2）
（mg）
频率
肾功能正常患者
＞80
500～1500
每12h
肾功能轻度异常患者
50～80
500～1000
肾功能中度异常患者
30～50
250～750
肾功能重度异常患者
＜30
250～500
使用透析的晚期肾病患者
—
每24h1
1透析后，推荐补充剂量250mg～500mg。
2.7相容性和稳定性
KEPPRA注射剂与以下稀释剂及抗癫痫药混合后贮藏于聚氯乙烯（PVC）袋中，室温15～30℃（59～86˚F）放置达24h，物理相容性和化学性质稳定。
稀释剂
氯化钠（0.9%）注射液，USP
乳酸钠林格注射液
葡萄糖（5%）注射液，USP
其他抗癫痫药
劳拉西泮
地西泮
丙戊酸钠
除以上所列抗癫痫药物外，尚无KEPPRA注射剂与其他抗癫痫药物之间的物理相容性数据。
非口服药物给药前都应用肉眼检查不溶性微粒和变色现象。
3剂型和剂量
1小瓶KEPPRA注射液含左乙拉西坦500mg（500mg/5mL）。
4禁忌
5警告与注意事项
5.1精神病反应
KEPPRA导致一些患者行为异常。
在肌阵挛和原发性全身强直性阵挛发作研究中，行为异常的发生率与成人部分性发作研究中的发生率具有可比性。
非精神病行为症状（报道如攻击、激动、愤怒、焦虑、情感淡漠、丧失人性、情绪不稳、敌意、易激怒和神经质）：
KEPPRA治疗的成人患者（13.3%），安慰剂组（6.2%）。
因行为不良事件而停止治疗：
KEPPRA治疗的成人患者（1.7%），安慰剂组（0.2%）；
剂量减少：
KEPPRA治疗的成人患者（0.8%），安慰剂组（0.5%）。
精神病症状：
KEPPRA治疗的成人患者（1%），安慰剂组（0.2%）。
住院：
KEPPRA治疗的成人患者，2例患者因精神病住院（0.3%）并停止治疗。
2个事件，报道为精神病，第1周发生，1～2周内停止治疗。
需监测以上精神病征兆和症状。
5.2嗜睡和疲乏
KEPPRA导致一些患者嗜睡和疲乏。
以下嗜睡和疲乏的发生率来自于成人部分性发作对照研究。
总之，肌阵挛和原发性强直性研究中嗜睡和疲乏的发生率与成人部分性发作研究中的发生率具有可比性。
在部分性发作的癫痫成人患者的对照研究中，报道嗜睡，左乙拉西坦治疗相关的患者14.8%，安慰剂组8.4%。
剂量达3000mg/kg无明显的剂量反应。
研究中无滴定剂量，服用4000mg/kg的患者，约45%报道嗜睡。
严重嗜睡，治疗组0.3%，安慰剂组0%。
因嗜睡停止治疗的患者，左乙拉西坦组约3%，安慰剂组0.7%。
因嗜睡剂量减少的患者，治疗组1.4%，安慰剂组0.9%。
因嗜睡住院的患者，治疗组0.3%。
在部分性发作的癫痫成人患者的对照试验中，报道疲乏：
治疗组14.7%，安慰剂组9.1%。
因疲乏停止治疗：
治疗组0.8%，安慰剂组0.5%。
因疲乏减少剂量：
治疗组0.5%，安慰剂组0.2%。
治疗的前4周最常见的不良反应是嗜睡和疲乏。
需监测患者的这些征兆和症状，在未充分获得关于左乙拉西坦是否会影响患者开车或操作机械设备的能力的经验前，建议患者不要开车或操作机械设备。
5.3严重皮肤病反应
已有患者报道使用左乙拉西坦治疗发生严重皮肤病反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。
开始的中位时间14～17天，均在开始治疗后至少4个月才报道。
也有重新使用左乙拉西坦后严重皮肤反应复发的报道。
当出现一个疹时，除非与药物无关，否则停止使用左乙拉西坦。
如果表明为SJS/TEN的征兆或症状时，不得重新使用该药物并考虑其他治疗方法。
5.4协调困难
协调困难（报道如共济失调、异常步态或动作失调）仅在部分性发作的成人患者的研究中观察到，左乙拉西坦组3.4%，安慰剂组1.6%。
在对照试验中，因共济失调停止治疗：
左乙拉西坦组0.4%，安慰剂组0%；
因协调困难减少剂量：
治疗组（0.7%）和安慰剂组（0.2%）其中治疗组的一例患者因以往的共济失调恶化而住院治疗。
这些事件为治疗前4周内最常见的不良反应。
需监测患者的这些征兆和症状，在充分未获得关于左乙拉西坦是否会影响患者开车或操作机械设备的能力的经验前，建议患者不要开车或操作机械设备。
5.5撤药痉挛
抗癫痫药物，包括KEPPRA，需逐渐减少以减少增加发作频率的可能性。
5.6血液学异常
在对照临床研究中，与安慰剂比，可见左乙拉西坦治疗患者的总平均RBC数（0.03x106/mm3）、平均血红蛋白（0.09g/dL）和平均血细胞比容（0.38%）微量减少，但有统计学意义。
WBC显著降低（≤2.8x109/L），左乙拉西坦组（3.2%），安慰剂组（1.8%）；
中性白细胞数显著降低（≤1.0x109/L），至少有一个可能的意义，左乙拉西坦组（2.4%），安慰剂组（1.4%）。
左乙拉西坦治疗的患者中性粒细胞数低，继续治疗除1例外其余均升高或达基线值，无患者因继发于中性粒细胞少而停止治疗。
青少年肌阵挛性癫痫
虽然JME患者无显著的血液学异常，但患者数量有限得出试验性结论。
认为来源于部分性发作患者的数据与JME患者相关。
5.7妊娠期间控制发作
妊娠期间的生理变化可逐渐降低左乙拉西坦的血浆水平，妊娠晚期降低尤为显著。
妊娠期间需小心监测，如果在妊娠期间剂量发生改变时，产后期应继续密切监测。
6不良反应
以下不良反应在其他章节有详细讨论：
•精神病反应[见警告与注意事项（5.1）]
•嗜睡和疲乏[见警告与注意事项（5.2）]
•严重皮肤病反应[见警告与注意事项（5.3）]
•协调困难[见警告与注意事项（5.4）]
•撤药痉挛[见警告与注意事项（5.5）]
•血液学异常[见警告与注意事项（5.6）]
•妊娠期间控制发作[见警告与注意事项（5.7）]
6.1临床经验
由于临床实验是在一个变化的条件下进行的，药物临床试验中观察的不良反应发生率不能直接与其他药物临床实验的不良反应发生率相比较，它可能不能反映实际中药物的不良反应发生率。
KEPPRA注射剂的不良反应包含KEPPRA片剂和口服液报道的全部不良反应。
静脉注射KEPPRA的剂量（滴注15min）与口服KEPPRA的剂量相当，两者的Cmax、Cmin和全身暴露量也相当。
处方医师需注意以下表格所列不良反应的发生率，包括KEPPRA作为AED治疗的辅助药物时，在常规医疗实践中，患者特征及其他因素可能都不同于临床试验中常见的，因此医师不能预测不良反应的发生率。
同样地，所引用的频率不能直接与其他临床监测到的数据相比较，因为其他临床监测中涉及到治疗、使用和研究对象都不同。
尽管如此，在种群研究中，这些数据仍可以作为处方医师评估药物或非药物与不良反应发生率相关性的一个依据。
在部分性发作的成人患者服用KEPPRA片剂的对照临床研究中，患者合用KEPPRA与其他AEDs，最常见且发生率高于安慰剂的不良反应：
嗜睡、疲乏、感染和眩晕。
部分性发作的成人患者最常见的不良反应为疲乏、嗜睡和眩晕，主要发生在治疗的前4周内。
表4列出了在安慰剂对照研究中，使用左乙拉西坦片治疗的成人癫痫患者，发生率至少为1%且高于安慰剂组的不良反应。
在这些研究中，左乙拉西坦或安慰剂作为AED治疗的辅助药物，不良反应常为轻中度。
表4：
在成人部分性发作的安慰剂对照、添加研究中（KEPPRA组的不良反应发生率至少为1%且高于安慰剂）的不良反应发生率（%）
全身系统/不良反应
KEPPRA（N=769）%
安慰剂（N=439）%
全身
疲乏
15
9
头痛
14
13
感染
8
疼痛
7
6
消化系统
厌食
3
2
神经系统
嗜睡
头晕
4
抑郁
紧张
共济失调
1
眩晕
健忘
焦虑
敌意
感觉异常
情绪不稳定
呼吸系统
咽炎
鼻炎
咳嗽加剧
鼻窦炎
特异感觉
复视
在服用KEPPRA片剂的成人对照临床研究中，因不良反应停止治疗或减少剂量：
KEPPRA（15%），安慰剂（12%）。
停止或减少剂量最常见（＞1%），且KEPPRA组高于安慰剂组的不良反应见表5。
表5：
在成人部分性发作的安慰剂对照研究中，导致停止或减少剂量且KEPPRA组高于安慰剂的不良反应
安慰剂（N=439）%
肌阵挛性癫痫发作
由于本研究患者数量很小，本研究的不良反应不同于部分性发作患者所见的类型，但预计JME患者的不良反应类型本质上与部分性发作的患者相同。
在肌阵挛性发作的患者服用KEPPRA片剂的对照临床研究中，KEPPRA合并其它AEDs的最常见且高于安慰剂的不良反应：
嗜睡，颈痛和咽炎。
表6列出了肌阵挛性癫痫发作的少年肌阵挛性癫痫患者使用KEPPRA片治疗的不良反应，发生率至少5%且高于安慰剂组。
本研究中，左乙拉西坦或安慰剂作为AED治疗的辅助药物，不良反应常为轻中度。
表6：
在肌阵挛性癫痫发作的安慰剂对照、添加研究中（KEPPRA组的不良反应发生率至少为5%且高于安慰剂）的不良反应发生率（%）
左乙拉西坦（N=60）%
安慰剂（N=60）%
耳和迷路疾病
5
感染和侵染
流感
骨骼肌和结缔组织疾病
颈痛
神经系统紊乱
12
精神疾病
在服用KEPPRA片剂的安慰剂对照研究中，因不良反应停止或减少剂量：
KEPPRA（8%），安慰剂（2%）。
导致停止或减少剂量且发生率高于安慰剂的不良反应见表7。
表7：
在肌阵挛性癫痫发作的安慰剂对照研究中，导致停止或减少剂量且KEPPRA组高于安慰剂的不良反应
KEPPRA（N=60）%
情绪低落
睡眠过度
失眠
易怒
神经质
由于本研究患者数量很小，不良反应不同于部分性发作患者所见的类型。
预计PGTC发作的患者的不良反应类型本质上与部分性发作的患者相同。
对照临床研究包括4岁及以上特发性全身性强直阵挛（PGTC）发作患者，左乙拉西坦联合其它AEDs，最常见且高于安慰剂组的不良反应是鼻咽炎。
表8列出了左乙拉西坦治疗特发性全身性癫痫发作患者的PGTC发作的发生率≥5%且高于安慰剂组的不良反应。
表8：
在4岁及以上PGTC发作的安慰剂对照添加研究中（不良反应发生率至少为5%，且高于安慰剂组）
KEPPRA（N=79）%
安慰剂（N=84）%
胃肠道紊乱
腹泻
一般紊乱和给药部位情况
10
鼻咽炎
精神病
心境不稳
在安慰剂对照研究中，因不良反应停止治疗或减少剂量：
KEPPRA（5%），安慰剂（8%）。
本研究小而不能准确描述可能导致停止治疗的不良反应的特征，预计导致停止治疗的不良反应可能与其他癫痫试验相似（见表5和7）。
另外，以下为其他控制良好的KEPPRA成人研究中所见的不良反应：
平衡障碍、注意力的干扰、湿疹、记忆缺陷、肌痛和视觉模糊。
性别、年龄和种族
左乙拉西坦在男性和女性中的全部不良反应相似，没有足够的数据支持不良反应的分布与种属和年龄有关。
6.2上市后的经验
以下为左乙拉西坦上市后的不良反应，这些不良反应来自不确定人群大小的自发报告，因此也不大可能评估其发生频率或确定与药物的相关性。
除上述列出的不良反应[见不良反应（6.1）]外，以下不良反应均为上市后全球所报道的，依次为：
肝功能测试异常、舞蹈徐动症、运动障碍、多形性红斑、肝功能衰弱、肝炎、低钠血症、白细胞减少、肌无力、中性粒细胞减少、胰腺炎、全血细胞减少（经鉴定一些病例为骨髓抑制）、惊恐发作、血小板减少和体重降低，也有报道脱发，大多数不良反应停止使用左乙拉西坦后恢复。
7药物相互作用
左乙拉西坦及其主要代谢物与其它经肝酶P450亚型、环氧物酶、UDP-葡萄苷酸化酶、pg蛋白或肾小管分泌的药物合用，无明显的药代学相互作用[见临床药理学（12.3）]。
8特殊人群
8.1妊娠
妊娠期间KEPPRA水平可能降低[见警告与注意事项（5.7）]。
妊娠分类C
在妊娠妇女中尚无充足且控制良好的研究，在动物研究中，左乙拉西坦具有显著的发育毒性，包括致畸作用，剂量与人体治疗剂量相似或更高。
妊娠期间，仅当对胎儿的潜在获益高于潜在风险时使用左乙拉西坦。
雌性大鼠妊娠和哺乳期间，给予左乙拉西坦剂量≥350mg/kg/d（按体表面积比mg/m2推算相当于人体最大推荐剂量3000mg[MRHD]），增加幼崽骨骼畸形和后代出生前或出生后的智力发育迟缓的几率，剂量为1800mg/kg/d（按体表面积比mg/m2推算相当于MRHD的6倍）增加幼崽死亡率和后代行为改变。
剂量为70mg/kg/d（按体表面积比mg/m2推算相当于MRHD的0.2倍）对发育无影响。
该研究所用剂量对母体无明显毒性。
妊娠家兔在器官形成期给药，左乙拉西坦的剂量≥600mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD的4倍），可见胚胎—胎仔死亡率增加和胎仔骨骼异常发生，剂量为1800mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。
剂量为200mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD）对发育无影响。
妊娠大鼠在器官形成期给药，剂量为3600mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD的12倍），可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。
剂量为1200mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD的4倍）对发育无影响，本研究未见母体毒性。
大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药，剂量达1800mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD的6倍）对发育和母体无不良影响。
妊娠登记
为提供更多关于妊娠妇女子宫暴露于左乙拉西坦的信息，要求医师推荐妊娠患者服用KEPPRA入组NAAED妊娠登记系统，电话（888）233-2334进行登记。
为获得更多关于左乙拉西坦对孕妇的安全及其以后健康的影响的资料，UCB公司建立了KEPPRA妊娠登记系统。
为确保海外患者可以登录该系统，患者或者其护理人员皆可通过拨打免税电话（888）537-7734进行登记。
8.2阵痛和分娩
尚不清楚左乙拉西坦对阵痛和分娩的影响。
8.3哺乳
左乙拉西坦可分泌到人体乳汁中。
由于左乙拉西坦对哺乳婴儿存在潜在严重不良反应，需权衡利弊停止哺乳或停止用药，特别要考虑药物对母亲的重要性。
8.4儿童患者
尚未确定左乙拉西坦注射液对16岁以下患者的安全性和有效性。
8.5老年患者
左乙拉西坦临床研究的全部患者，其中347例患者为65岁及以上。
老年个体与年轻个体之间的安全性无差异。
在癫痫对照研究中，由于老年患者数量少，不能充分评估左乙拉西坦对这些患者的有效性。
左乙拉西坦经肾脏排泄，该药物对肾功能损害患者的不良反应风险可能更大。
由于老年患者肾功能降低的可能性更大，因此选择剂量时需小心谨慎，并仔细监测肾功能[见临床药理学（12.3）]。
8.6肾功能损害患者
左乙拉西坦在肾功能损害患者的清除率下降，且与肌酐清除率相关[见临床药理学（12.3）]。
推荐肾功能损害患者调整剂量，透析后要补充剂量[见剂量与给药方法（2.6）]。
10过量
10.1人体急性过量的征兆、症状和实验室检查结果
在临床进展研究中，已知口服左乙拉西坦最高剂量为6000mg/d，除嗜睡外，无其他不良反应。
上市后过量使用左乙拉西坦可见嗜睡、激怒、攻击、意识压抑、呼吸抑制和昏迷的病例。
10.2过量管理
过量服用KEPPRA后没有特异性解毒剂，如果有说明，不吸收的药物应该通过呕吐或者洗胃来清除，一般在服用药物之前都应该阅读注意事项。
一般支持疗法包括生命体征的监测以及患者临床状态的观察。
当过量服用KEPPRA时，要与毒药控制认证中心联系并获取药物过量管理的最新信息。
10.3血液透析
在标准透析过程中清除了左乙拉西坦（4h约50%），因此可以考虑用于药物过量的病例。
虽然透析尚未用于过量病例，但它可通过患者的临床状况或肾功能严重损害的患者表明。
11性状
KEPPRA注射剂是一种用于静脉注射的无色无菌澄清的抗癫痫液体制剂（100mg/mL）。
左乙拉西坦是单一对映异构体，化学名称：
（-）-（S）-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：
C8H14N2O2，分子量：
170.21。
左乙拉西坦的化学结构与其他抗癫痫药物的结构无关，结构式如下：
左乙拉西坦为白色至类白色结晶性粉末，微臭，苦味。
极易溶于水（104.0g/100mL）。
易溶于氯仿（65.3g/100mL）及甲醇（53.6g/100mL），溶于乙醇（16.5g/100mL），略溶于乙腈（5.7g/100mL），几乎不溶于正己烷。
1mLKEPPRA注射液含100mg左乙拉西坦，一次性使用的5mL小瓶中含500mg左乙拉西坦、注射用水、45mg氯化钠、冰醋
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