最新缬沙坦手性异构体检验方法验证方案文档格式.docx
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Approvedby:
质量部
签名表SIGNATURETABLE
所有执行和审核此方案并进行签名的人员必须填写以下表格。
此表可根据草签或签名追踪到其人,填写以下表格表明执行测试的人员已经理解了方案的要求并且可以执行方案。
Allthepersonneltoperformandreviewthisprotocolmustfillinthefollowingform.Thisformcanshowtheyhaveunderstoodtheprocotolrequirementandwillstrictlyimplementit.
职务
签名
Signature
日期
Date
验证小组组长ValidationTeamLeader
验证小组成员ValidationTeamMember
1.概述INSTRODUCTION
手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，它直接影响了药物的纯度，使得药物的疗效降低，还会产生其他副作用，因此，检测手性异构体、控制异构体的量是确保用药安全、有效，保证药物质量的一个重要方面。
还为有效控制其中手性异构体的量，特新建其手性异构体的检验方法，为有效控制其质量提供依据。
为使按缬沙坦手性异构体检验方法测试的结果准确、可靠，确保方法可行性，因此对该检测方法的科学性、准确性、可行性进行确认，以充分表明此检验方法符合检测的目标和要求，特制定了本检验方法的验证方案。
2.目的/PURPOSE
通过验证，确认缬沙坦手性异构体检验方法的可靠性。
3.范围/SCOPE
适用于缬沙坦手性异构体测定方法的验证。
4.检验方法描述/TESTMETHODDESCRIPTION
手性异构体检验方法
4.1仪器和试剂：
4.1.1仪器
名称
型号
厂家
高效液相色谱仪
Agilent1260
安捷伦科技有限公司
色谱柱
OD-H250mm×
4.0mm，5um
4.1.2试剂
批号
异丙醇
乙腈
甲醇
三氟乙酸
异丙醇
正己烷
盐酸
氢氧化钠
双氧水
纯化水
4.2测定条件：
色谱柱：
OD-H250mm×
流动相：
正己烷:
异丙醇：
三氟乙酸=85:
15:
0.1
流速：
0.8mL/min
柱温：
室温
检测波长：
230nm
进样体积：
10μl
稀释液：
流动相
4.3溶液的配制：
供试品溶液:
精密称取样品50.0mg，置于50mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
平行配制两份。
对照品溶液：
精密量取1.0mL供试品溶液，置于100mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
混合溶液：
精密称取缬沙坦杂质对照品溶液（含杂质A）5.0mg，置于5mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
4.4系统适用性要求：
对照品溶液st15次进样的主峰峰面积的相对标准偏差不超过2.0%；
；
st1与st2之间的精密度在0.98～1.02之间；
前5针st1和后1针st1的精密度在0.98～1.02之间。
混合溶液中缬沙坦与缬沙坦异构体的分离度应大于2.0。
4.5测定步骤：
空白溶液1针
对照品溶液st1进样5针
混合溶液1针
供试品溶液sp1进样1针
对照品溶液st2进样1针
供试品溶液sp2进样1针
对照品溶液st1进样1针
计算公式：
缬沙坦异构体含量（%）=样品溶液中缬沙坦异构体的峰面积*100%
对照溶液中主峰峰面积*100
4.6可接受标准：
缬沙坦异构体含量不得过1.0%
5.职责/RESPONSIBILITY
5.1药物质量研究&
注册部：
负责验证用标准物质的准备；
负责备品、备件的保存；
负责设备仪器的操作；
负责记录、计算各种测试结果；
负责起草缬沙坦异构体有关物质检验方法的标准操作规程；
5.2药物质量研究&
组织协调验证工作，并审核验证方案及报告。
负责再验证周期的确定。
药物质量研究&
注册部部长：
负责验证方案及报告的批准。
6.参考文件/REFERANCES
中国药典（2010版）二部
7.缩略语/ABBREVIATIONS
缩略语Abbreviations
定义
Definition
RSD
relativestandarddeviation相对标准偏差
LOD
LimitOfDetection检测限
LOQ
LimitofQuantity定量限
SOP
StandardOperationProcedure标准操作程序
AR
Analyticalreagent
分析纯
HPLC
HighPerformanceLiquidChromatography高效液相色谱
8.测试/TEST
借助文件附件进行测试。
把所有有关信息记录在这些表格中。
必要时也可向QA索取复印件。
执行文件的同时记录结果和数据。
未使用的地方用单线划去，签名，并注明日期，用“N/A”标明不适用的地方，其它相关要求遵循MP/QA-034“记录填写管理规程”。
记录在执行文件时发现的任何偏差或不正常的情况。
TheTestwillbeperformedusingtheprotocolattachments.Allpertinentinformationwillberecordedontheseforms.CopiesofformsmaybeobtainedfromQAdepartmentifnecessary.alltheresultsanddatashouldberecordedduringtheimplementationofthisprotocol.Anyblankspacesshouldbemarkedwith”N/A”throughasingleline,aswellasinitialanddate.OtherrelevantrequirementsareinaccordancewithSOPdocumentof<
recordfillingmanagementprocedure>
.Anydeviationorabnormalcircumstanceshouldberecordedduringimplementingthisprotocol.
在下面的表格列出了本方案将要执行的测试。
Thetestcontent,whichwillbeperformedinthisprotocol,arelistedinthefollowingform.
编号No.
名称Name
1
附件1-SOP确认
2
附件2-培训的确认
3
附件3-检测用仪器的确认
4
附件4-试剂、供试品的确认
5
附件5-专属性原始记录、数据处理及图谱
6
附件6-重复性原始记录、数据处理及图谱
7
附件7-精密度原始记录、数据处理及图谱
8
附件8-准确度（回收率）原始记录、数据处理及图谱
9
附件9-检测限和定量限原始记录、数据处理及图谱
10
附件10-线性与范围原始记录、数据处理及图谱
11
附件11-耐用性原始记录、数据处理及图谱
12
附件12-溶液稳定性原始记录、数据处理及图谱
13
附件13-手性异构体测试原始记录、数据处理及图谱
备注：
对本文件中的任何偏差进行完全记录和/或调查。
只有当偏差的原因已经确定，或可以归结为特定的原因，且能证明该数据不会使文件无效时，这个有偏差数据才可以接受，QA有权决定是否接受偏差数据。
NOTE:
Anydeviationtothisprotocolmustbefullyinvestigatedanddocumented.Thesedeviationdatacannotbeacceptableuntilthesecausesareconfirmedorspecifiedandnoimpactontheresultofvalidation.ultimately,QApersonhavetherighttodermineiftheseareacceptableornot.
9.偏差列表/DEVATIONSLIST
记录方案执行过程中产生的每个偏差。
Recordthedeviationduringexecution
10.变更清单/CHANGELIST
记录方案执行过程中产生的每个变更。
Recordthechangeduringexecution
11.结论/建议CONCLUSION/RECOMMENDATION
由验证小组组长检查并确认所有项目已经完成，所有结果符合规定的标准，真实有效，QA人员已复核。
最终结论：
Thevalidationleadershouldverifyalltheitemshavebeencompleted,Andallthedataareeffectiveandrealinaccordancewithdefinedspecification.QApersonhavealsocheckedalltheitems.Hence,terminalconclusionisgivenbelow:
通过Pass□ 不通过Fail□
Repoter/报告人:
_______________Date/日期:
______________
Approval/批准人:
_______________Date/日期:
______________
12.报告的审批/REPORTAPPROVAL
完成文件中所有测试项目，测试结果及记录完整，偏差已经纠正或偏差已被证明是可接受的，审批人员在下面的报告审核表上签字表示已按照文件要求成功的完成。
Completealltestitemsoffile,testresultsandrecordintegrity.Deviationshavebeenamendedordeviationhasbeenprovedtobeacceptable.Allthepersonneltoreviewthisprocotolshouldsigntheirnameinthefollowingformtoshowthatallthevalidationactivitiesareinaccordancewiththeapproveddocument.
报告审批表
ReportApprovalForm
职能Responsibilities
13.附件/ATTACHMENT
附件1—SOP确认
1.1目的/Purpose
确认与验证有关的SOP是否为现行的、有效的。
1.2程序/Procedure
根据方案检查并记录SOP的版本号、生效日期。
1.3可接收标准/AcceptanceCriteria
与验证有关的SOP是现行的、有效的。
1.4内容/Contents
编号
No.
项目
Item
期望结果
ExpectedResult
实际结果
ActualResult
符合规定
YesorNo
测试人
/日期
Testedby/Date
文件名称
版本号
生效日期
对照品管理规程
该SOP是现行的、有效的。
□Yes
□No
色谱操作通用管理规程
色谱柱的使用管理规程
XXXXX计操作和维护保养规程
XXXXX液相色谱仪操作和维护保养规程
XXXXX电子天平操作和维护保养规程
XXXXX电热恒温鼓风干燥箱操作和维护保养规程
XXXXX恒温恒湿箱操作规程
注释/Comments：
签名/日期Signature/Date:
确认结果ConfirmedResult
通过Pass
不通过Failure
测试人/TestedBy
日期/Date
复核人/CheckedBy
附件2—培训的确认
2.1目的/Purpose
确认有关人员是否已接受有关的SOP和验证方案的培训，并能进行相关操作。
2.2程序/Procedure
检查方案执行人员的培训记录。
2.3可接收标准/AcceptanceCriteria
有关人员已接受有关的SOP和验证方案的培训，并能进行相关操作。
2.4内容/Contents
测试人/日期
有关人员已接受验证方案及SOP的培训。
□Yes□No
XXXXX有关物质验证方案
附件3—检测用仪器的确认
3.1目的/Purpose
确认方案实施过程中，需要用到的仪器是否经过计量且在校期内，电子天平是否在校期内，仪器是否在验证校期内。
3.2程序/Procedure
检查方案实施过程中，需要用到的仪器是否经过计量标准且在校期内，电子天平是否在校期内使用前经过校正，仪器是否在验证校期内。
3.3可接收标准/AcceptanceCriteria
方案实施过程中，需要用到的仪器经过计量且在校期内，电子天平在校期内，仪器在验证校期内。
3.4内容/Contents
仪器编号
仪器名称/型号
XXXXX酸度计
电子天平在校期内，仪器在验证校期内。
XXXXX液相色谱仪
【答案】C
S=pi（）*k^2XXXXX液相色谱仪
【答案】NOTEOF（）、SKIP4
XXXXX电子天平
2.在命令窗口中键入命令后，按________键执行该命令。
A、交换机B、MODEMC、中继器D、网卡XXXXX电热恒温鼓风干燥箱
XXXXX恒温恒湿箱
附件4—试剂、供试品的确认
4.1目的/Purpose
确认使用到的对照品、试剂是否均在效期内。
4.2程序/Procedure
检查方案实施过程中，需要用到的对照品、试剂等。
4.3可接收标准/AcceptanceCriteria
使用到的对照品、试剂均在效期内。
4.4内容/Contents
试剂编号/批号
试剂名称/级别
使用到的试剂均在效期内
附件5—专属性测试
5.1目的/Purpose
在可能存在其他成分（如原料、中间体、反应副产物、降解产物等）时，采用的方法能准确测定出被测物的特性。
5.2程序/Procedure
光照破坏试验：
称取适量供试品置一洁净的小烧杯或培养皿中，于4500lx±
500lx的光照下24h后，精密称取供试品50mg置50mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。
热破坏试验：
称取适量供试品至干燥皿中置于105±
5℃温度的烘箱中24h后，精密称取供试品50mg置50mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液：
精密称取供试品50mg置50mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。
定位溶液A：
取缬沙坦起始物料10mg置于100mL容量瓶中用稀释液溶解后定容，摇匀，再精密移取1mL此溶液至100mL容量瓶中用稀释液溶解后定容，摇匀，进样分析。
定位溶液B：
取CV-110mg,置于100mL容量瓶中用稀释液溶解后定容，摇匀，再精密移取1mL此溶液至100mL容量瓶中用稀释液溶解后定容，摇匀，进样分析。
定位溶液c：
取CV-210mg置于100mL容量瓶中用稀释液溶解后定容，摇匀，再精密移取1mL此溶液至100mL容量瓶中用稀释液溶解后定容，摇匀，进样分析。
定位溶液D：
取缬沙坦杂质对照品C（RRT0.7）0.2mg加入1.0mL稀释液溶解后定容，摇匀，再精密移取1mL此溶液至100mL容量瓶中用稀释液溶解后定容，摇匀，进样分析。
定位溶液E:
取缬沙坦异构体对照品5mg，分别置于5mL容量瓶中用稀释液溶解后定容，摇匀，再精密移取1mL此溶液至100mL容量瓶中用稀释液溶解后定容，摇匀，进样分析。
定位溶液F:
取缬沙坦对照品5mg，分别置于5mL容量瓶中用稀释液溶解后定容，摇匀，进样分析。
精密称取缬沙坦杂质对照品溶液（含杂质A）5.0mg，置于5mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀（含有1mg/mL缬沙坦和含有10ug/mL缬沙坦异构体）
全混溶液：
精密称取缬沙坦起始物料、CV-1、CV-2各10mg，杂质C对照品20mg置于100mL容量瓶中,精密称取供试品50mg,再精密移取此溶液0.5mL至50mL容量瓶中，用流动相溶解后定容，摇匀，进样分析。
5.3可接收标准/AcceptanceCriteria
破坏性溶液中主峰与相邻杂质之间的分离度应不少于1.5，主峰峰纯度不得少于990；
混合溶液中缬沙坦与缬沙坦异构体之间的分离度应不
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