提名国家自然科学奖项目公示Word格式.docx
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JPhysiol,2011）。
CiVDS发现次年，本领域世界领袖之一德国Neher（1991诺贝尔奖）小组专门研究了CiVDS在神经突触传递中的适用范围问题（PNAS,100:
15200）。
在发现CiVDS后15年后周专团队再次取得突破，发现CiVDS的“分子机器”由电压传感分子Cav2.2、分泌小孔蛋白SNARE、及它俩的联系结构
“synprint”构成（Neuron,2017）。
CiVDS是中国神经科学研究2000年起飞以来首批赢得国际声誉的成果之一。
针对
“量子分泌假说”，1994年本团队的负责人周专发明低噪声电化学碳纤维电极ProCFE（1995年它被华盛顿大学技术转让美国Axon公司商品化，被200多国际实验室使用。
周专（通讯作者）应用ProCFE首次在神经内分泌嗜铬细胞记录到钙离子诱导的“亚量子化（kiss-and-run）”肾上腺素分泌（Zhou*etal,1996，JBC，271:
270;
BiophysJ,70:
1543）。
1997年以来周专团队深入研究了逐渐成为神经科学热点的kiss-and-run分子机理，率先发现了它的第一个调控蛋白（GPCR-Gi-βγ,NatureNeuroscience,8:
1160，2005）。
2017年发现“微域内钙信号”对kiss-and-run与fullrelease两种分泌模式的选择性触发机制（ScienceSignaling，2017）。
目前“kiss-and-run”分泌概念已经进入神经科学主流教科书，本团队对这一国际前沿领域的发展作出了关键性贡献。
在高灵敏度单胺类神经递质微电极第一代ProCFE和第二代pegCFE基础上，项目团队率先在鲜活脑组织薄片神经元上实时记录到量子化去甲肾上腺素、多巴胺释放（PNAS,2007;
PNAS,2014），研究了单胺分泌异常相关的神经疾病（精神分裂症、帕金森氏病、吸烟成瘾等）机理（JCB,2008;
PNAS,2014;
NatCommns,2014；
NatCommns,2017）。
客观评价：
1.周专团队2002年首次发现钙不依赖但电压依赖性分泌“CiVDS”（NatNeurosci,2002）及相应胞吞模式（Neuron,2004）后，历经15年不懈努力，最近终于成功解析了CiVDS的“分子机理”（Neuron，2017）。
国际权威综述期刊NatureReview
Neuroscience、F1000立即对该文做了专评，认为这是对基本神经信号传导的最新贡献。
国际神经分泌和离子通道领域知名专家Catterall（UWashington）、Lomes（UMass）、Holz（UMichigan）、Okamura（OsakaU）来信认为CiVDS研究成果是对钙离子主导的突触传递机理的“majorbreakthrough”,“gamechanger”,论文“fascinating”,“wonderful”（详见附件）。
2.项目团队负责人周专应用自创的第一代ProCFE电极首次记录到最微小50nm的突触囊泡单胺类量子化分泌（包括去甲肾上腺素和多巴胺）和亚量子化分泌，分别进入国际通用教科书。
ProCFE成为第一个国际推广的单胺类量子化分泌记录电极；
周专团队应用自创第二代pegCFE电极揭示了帕金森病干细胞治疗中的多巴胺分泌机理（见代表论文）及帕金森病的病理机制（PNAS,2014；
NatCommun,2017），研究工作发表后收到许多国内外学术同行们合作请求，包括美国来自Nebraska
大学JialinZheng
和威斯康星州Thomson人源干细胞中心SuchunZhang；
这些工作被大量新闻报道（包括媒体专访）和患者来信（详见附件）。
应用pegCFE发展出一种研究多巴胺信号通路的通用方法“2pDA”，用于揭示基于多巴胺分泌的吸烟成瘾的新机理（见代表论文）。
这个最新“利器”2pDA
可能揭示各种多巴胺相关疾病的机理（帕金森病、精神病、毒品成瘾、疼痛等）。
周专应邀到英国皇家学会RS（2015）、美国分析化学会议Pittcon（2015）、牛津大学、哈佛大学等做symposium
报告。
（详见附件）
3.继周专1996年首次发现与“量子化”分泌同等重要的“亚量子化”分泌（Kiss-and-run,BiophysicalJournal,1996）后，周专团队2005年再次获得重大突破，发现kiss-and-run首个调控蛋白Gi-（NatureNeuroscience,2005），顶级学术期刊NatureReview
等对研究内容进行重点评述，认为这是调控kiss-and-run
亚量子分泌的第一个内源性机制（详见附件）。
周专团队2017年应用超分辨动态成像发现“微域内钙信号”对两种分泌模式的选择性触发机制（ScienceSignaling，2017，封面文章），Science期刊以Kiss-and-runorafullcommitment为题对本研究进行亮点评述和特别推荐。
周专团队2005
年发现量子化胶质分泌后，被Haydon
在国际权威综述PhysiologyReview专章节介绍（详见附件）。
4.发现TRPA1介导的胞内溶酶体钙释放及其触发的神经分泌活动（TheJournalofCellBiology,2016），同刊发表长篇评述文章“ApainfulTR（i）Ptolysosomes”对本文进行了亮点评述，称“该工作有力地证明TRPA1介导了胞内溶酶体钙释放，并引出了很多重大科学问题，回答这些问题将会开启细胞器通道研究的新纪元”。
5.研究工作荣获2005年全国优秀博士论文（张晨）指导教师、2006年复旦大学“九源生命科学”谈家桢（一等奖陈晓科）导师奖、2006年张锡均基金会第九届全国青年优秀生理学论文一等奖（王烈成）指导教师、2017年度高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖。
6.
应邀为NEUROSCIENTIST（IF7.3）就胶质细胞kiss-and-run
亚量子分泌撰写综述（详见附件）；
应邀为国际学术期刊FrontiersinMolecularNeuroscience（IF5.1）就神经胞体细胞量子化分泌撰写综述（详见附件）。
7.
团队负责人担任国际嗜铬细胞生物学理事会执委；
主办第11届SymposiumonCalciumSignalinginChina（SCSC）、任第16届（2011）嗜铬细胞国际学术会议主席。
代表性论文专著目录：
1.ZhangCandZhouZ.Ca（2+）-independentbutvoltage-dependentsecretioninmammaliandorsalrootganglionneurons.
NatureNeuroscience.2002,5（5）:
425-430.
2.ZhangC,XiongW,ZhengH,WangL,LuBandZhouZ.Calcium-anddynamin-independentendocytosisindorsalrootganglionneurons.
Neuron.2004,42
（2）:
225-236.
3.YuX,DuanKL,ShangCF,YuHGandZhouZ.Calciuminfluxthroughhyperpolarization-activatedcationchannels（I（h）channels）contributestoactivity-evokedneuronalsecretion.ProcNatlAcadSciUSA.2004,101（4）:
1051-1056.
4.ChenXK,WangLC,ZhouY,CaiQ,PrakriyaM,DuanKL,ShengZH,LingleCandZhouZ.ActivationofGPCRsmodulatesquantalsizeinchromaffincellsthroughGβγandPKC.
NatureNeuroscience.2005,8（9）:
1160-1168.
5.ChenX,WangL,ZhouY,ZhengLHandZhouZ."
Kiss-and-run"
glutamatesecretioninculturedandfreshlyisolatedrathippocampalastrocytes.TheJournalofNeuroscience.
2005,25（40）:
9236-9243.
6.HuangHP,WangSR,YaoW,ZhangC,ZhouY,ChenXW,ZhangB,XiongW,WangLY,ZhengLH,LandryM,Hö
kfeltT,XuZQandZhouZ.Longlatencyofevokedquantaltransmitterreleasefromsomataoflocuscoeruleusneuronsinratpontineslices.
ProcNatlAcadSciUSA.
2007,104（4）:
1401-1406.
7.ChenXW,FengYQ,HaoCJ,GuoXL,HeX,ZhouZY,GuoN,HuangHP,XiongW,ZhengH,ZuoPL,ZhangCX,LiWandZhouZ.DTNBP1,aschizophreniasusceptibilitygene,affectskineticsoftransmitterrelease.
J
CellBiol.2008,181（5）:
791-801.
8.LiuT,SunL,XiongY,ShangS,GuoN,TengS,WangY,LiuB,WangC,WangL,ZhengL,ZhangCX,HanWandZhouZ.Calciumtriggersexocytosisfromtwotypesoforganellesinasingleastrocyte.JNeurosci..
2011,31（29）:
10593-10601.
9.KangX,XuH,TengS,ZhangX,DengZ,ZhouL,ZuoP,LiuB,LiuB,WuQ,WangL,HuM,DouH,LiuW,ZhuF,LiQ,GuoS,GuJ,LeiQ,Lü
J,MuY,JinM,WangS,JiangW,LiuK,WangC,LiW,ZhangKandZhouZ.DopaminereleasefromtransplantedneuralstemcellsinParkinsonianratstriatuminvivo.ProcNatlAcadSciUSA.2014,111（44）:
15804-15809.
10.WangL,ShangS,KangX,TengS,ZhuF,LiuB,WuQ,LiM,LiuW,XuH,ZhouL,JiaoR,DouH,ZuoP,ZhangX,ZhengL,WangS,WangCandZhouZ.Modulationofdopaminereleaseinthestriatumbyphysiologicallyrelevantlevelsofnicotine.NatureCommunications.2014,5:
3925.
主要完成人情况：
1.周专，排名1，教授，现在工作单位：
北京大学，完成单位：
北京大学，为本申报科研成果第一完成人、团队负责人、全部10篇代表论文的通讯作者。
负责这些研究的立项、课题设计、研究指导、数据分析和论文修改。
在理论上拓展了神经科学核心理论之一“Katz量子化分泌突触传递假说”--膜电压通过胞内钙“间接”介导量子化分泌（钙依赖分泌，CDS）。
我们在感觉神经元DRG中发现，除CDS外，还第二类分泌，即“钙离子不敏感但电压敏感分泌（CiVDS）”。
发现CiVDS是对Katz假说中神经“电压间接作用”论断的一个重要修正。
周专通过发明低噪音电化学ProCFE电极，首次记录到神经递质的“亚量子化分泌”。
这是对Katz神经“量子化分泌”论断的又一突破。
发明第二代低噪音电化学pegCFE电极检测多巴胺（DA），研究“奖赏脑区”DA，记录到“2相DA分泌信号”（2pDA）,及其对应的两条DA上游分泌通路（dDT、CTDT）。
2pDA在吸烟成瘾、干细胞治疗帕金森病机理研究中取得进展。
2.张晨，排名2，研究员，工作单位：
北京大学，CiVDS重要完成人之一，代表论文1、2的第一作者。
首次报道了背根神经节细胞上存在的一种钙离子无关的、电压依赖的囊泡分泌现象,发现去极化本身可以引起一个快速的、恢复时程很短的细胞分泌，这个发现对于细胞分泌的经典理论作出了重要的补充；
报道了一种钙离子不敏感、依赖于神经冲动发放频率的快速胞饮过程。
这种快速胞饮发生的时程在秒级，而且是与分泌的大小直接相关，而与刺激无关，显示这种快速胞饮是由囊泡分泌直接触发的。
刺激的频率可以调控胞饮的动力学。
这种频率依赖的胞饮现象依赖于细胞内的磷酸化过程，而与GTP酶dynamin的活性无关。
这些结果在神经元上清楚地揭示了胞饮的频率依赖性，以及磷酸化和PKA途径在其中的作用。
3.王昌河，排名3，研究员，现在工作单位：
西安交通大学，完成单位：
北京大学，多巴胺分泌和CiVDS重要完成人之一，代表论文7、8、9的作者。
发现Ca2+除直接触发胰岛素分泌外，还通过PKA信号通路促进囊泡循环，维持胰岛素持续分泌；
首次发现胞外Ca2+对囊泡量子化分泌的抑制作用。
2）分泌相关神经疾病：
发现吸烟成瘾新机制，即纹状体胆碱能神经元间接触发多巴胺分泌，该间接通路受吸烟抑制，为成瘾治疗提供新药靶；
首次证明纹状体移植神经干细胞通过分泌多巴胺缓解帕金森病症，为帕金森病细胞疗法提供理论基础；
证明精神分裂症小鼠纹状体区无多巴胺分泌缺陷。
4.柴祖映，排名4，博士研究生，现在工作单位：
北京大学，完成单位：
北京大学。
CiVDS重要完成人之一，作为第一作者首次揭示了哺乳动物初级感觉神经元中存在的一种特殊囊泡分泌模式-钙离子不依赖但依赖于电压的囊泡分泌模式的分子机制（这项成果时间跨度从2011-2017）。
此外，柴祖映等对成年DRG单个神经细胞转染技术（世界难题）贡献不仅是揭示CiVDS机理（Neuron,2017）的关键,也帮助了一项国际PTC专利（（PTC/CN2007/001451,USA专利No.200610026241.9;
European专利No.2023138,proved2012-3-21,中国专利号200780015522.7/授权号CN101432624B）和一项合作华中科大小组姚镜等和北大周专小组周专+柴祖映在家族遗传疼痛机理研究中取得突破性进展（PMID:
24207120）,发表4年来已经被SCI引用>
70次。
5.熊巍，排名5，研究员，现在工作单位：
清华大学，完成单位：
北京大学，
CiVDS重要完成人之一，代表论文2的共同第一作者。
2004年报道了一种不依赖于传统调控因子（诸如钙离子和dynamin）的胞吞机制（2004Neuron）。
在神经信息传递过程中，钙离子和dynamin蛋白是实现突触前囊泡转运的两个必要的因子：
钙离子触发囊泡释放（胞吐），继而有dynamin实现囊泡膜从突触前膜的分离（胞吞）。
而在感觉背根神经元上，报道了只需要神经电活动就可以调控该胞吞过程。
这一工作扩展了对于囊泡转运的传统机制，被国际同行广泛认可。
完成人合作关系说明：
合作
方式
合作者
合作成果
证明材料
论文
合著
周专
（1）
张晨
（2）
Ca2+-independentbutvoltagedependent
secretioninmammalian
dorsalrootganglionneurons
代表
论文1
熊巍（5）
Calcium-andDynamin-Independent
EndocytosisinDorsalRootGanglionNeurons；
Longlatencyofevokedquantaltransmitterreleasefromsomataoflocuscoeruleusneuronsinratpontineslices
论文2、6
DTNBP1,aschizophreniasusceptibilitygene,
affectskineticsoftransmitterrelease
论文7
王昌河（3）
CalciumTriggersExocytosisfromTwoTypesofOrganellesinaSingleAstrocyte；
Dopaminereleasefromtransplantedneuralstemcells
inParkinsonianratstriatuminvivo；
Modulationofdopaminereleaseinthestriatum
byphysiologicallyrelevantlevelsofnicotine
论文8、9、10
知情同意证明：
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