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载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体

（熔点高的载体）

3.溶剂-熔融法

药物+溶剂溶解+熔融的载体混合骤冷固化

（小剂量液体药物）（少量）

4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法

药物+载体+溶剂溶解喷雾干燥

5.溶剂-冷冻干燥法

药物+载体+溶剂溶解冷冻干燥

6.研磨法

药物+载体研磨固体分散体

（小剂量药物）（降低药物的粒度，药物与载体氢键结合）

（四）固体分散体的类型

1.简单低共熔混合物（熔融法易得）

2.固体溶液（熔融法可得）

3.共沉淀物（溶剂法易得）

（五）固体分散体的物象鉴定

1.溶解度及溶出速率；

2.热分析法；

3.X射线衍射法；

4.红外光谱法；

5.核磁共振法

（六）、固体分散体的速效与缓释原理

1、速效原理

药物的分散状态：

（1）分子状态分散

（2）胶体、无定型、微晶

药物溶出速度：

分子状态分散>

胶体、无定型>

微晶

载体材料对药物溶出的促进作用

（1）载体材料提高药物的可润湿性

可溶性载体PVP、PEG

（2）载体材料保证了药物的高度分散性

（3）载体材料对药物有抑晶性

2、缓释原理

疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放

二、包合技术

包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusioncompound）的技术。

包合物

溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低

液体药物粉末化，不良气味被掩盖

释放速率可调节

药物要求：

原子数>

5；

稠环数<

MW＝100～400；

熔点<

250C

溶解度<

10g/L

包合物分类：

按主分子构成－－多分子、单分子、大分子包合物

按几何形状－－管形、笼形、层状包合物

包合物的特点和应用

1）改变药物的溶解性，调节药物释放速度，提高药物生物利用度。

洋地黄毒甙与β-CD包合制成的片剂，溶出速率比洋地黄毒甙（未包合）片大100倍，改善了吸收，提高了生物利用度。

吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，具有解热，镇痛及消炎作用。

但水溶性极低，且胃肠道反应较大，吲哚美辛经β-CD包合后可改进溶出度及提高生物利用度。

2）提高药物的稳定性。

主分子材料形成的空穴具有良好的掩蔽屏障作用。

将药物装入其空穴中，可保护药物不被水解，氧化和光解等，易挥发的药物包合后减少挥发。

如硝基苯金刚烷酸盐在空气中易被氧化分解，用β-CD包合，被氧化分解的程度只为原药的1/28

3）使液态药物粉末化,便于加工成其他剂型

将柴胡挥发油进行β-CD包合，包合物溶液和单一柴胡挥发油水溶液的稳定性比较延长了约82％

4）掩盖不良气味，减轻局部刺激，降低不良反应

大蒜油，臭、刺激。

雷公藤具有显著的抗炎、免疫抑制作用,临床应用广泛。

用-CD包合后,降低其毒性,提高疗效

5）调节释药速度：

将樟脑、薄荷脑、桉叶油与-CD制成包合物,倒入沸水中,挥发性药物可以比较均匀地释放出来

包合材料

1.单分子包合物的包合材料有：

环糊精，蛋白质，纤维素，石墨等

环糊精（cyclodextrin,CYD）－－α-CYD/β-CYD/γ-CYD

环糊精衍生物：

水溶性（羟丙基取代环糊精）；

疏水性环糊精衍生物

2、多分子包合物，构成管状或笼状包合物。

形成管状空间的包合材料有：

尿素，硫脲，去氧胆酸，形成笼状的材料有：

对苯二酚，苯酚等；

尿素形成的是管状空间，对苯二酚形成的是笼状包合物。

3、大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝胶，硅胶等，是一些可以形成多孔结构的天然的或合成的大分子物质，所形成的空穴也可以容纳一定的客分子

包合物的制备方法

1、饱和水溶液法－－共沉淀法

2、研磨法

3、冷冻干燥法

4、喷雾干燥法

原理都是利用溶解度的差异，先让药物和包合材料分别溶解，或者其中之一溶解，将另外一个加入其中，主客体相遇并且发生相互作用之后，包合物的溶解度下降，从而从溶液中析出，经过分离干燥即可得到。

包合物的验证

X射线衍射、红外、核磁共振、荧光光度法、热分析、圆二色谱、溶出速率

控缓释制剂

（sustained-releaseandcontrolled-releasepreparation）

1、缓释制剂：

用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延缓药效目的的制剂。

2、控释制剂：

药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定的维持在有效浓度范围内的制剂。

制成控缓释制剂的目的：

获得稳定持久平稳的血药浓度曲线，达到更好的治疗效果。

控缓释给药系统、透皮给药系统以及靶向给药系统构成了现代药物传递系统（moderndrugdeliverysystem）。

（二）国内外缓控释制剂研究开发方向

1.口服缓控释制剂

控释微丸剂及其片剂、胶囊剂

骨架型控释片

包衣骨架片

多层控释片

渗透性控释片

胃滞留型控释制剂

离子交换树脂复合物

2.腔道粘膜吸收控释制剂

口腔粘膜

鼻粘膜

眼粘膜

宫腔粘膜

3、透皮吸收

4、靶向给药系统

（三）缓释、控释制剂的特点

优点：

1.对半衰期短的药物或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，使用方便提高病人的顺从性，适于长期服药慢性疾病患者。

2.使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，有利于减低药物的毒副作用。

3.可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效。

1、调节给药方案缺乏灵活性。

2、按正常人的动力学参数设计处方，未考虑患者。

3、设备和工艺复杂，价格贵。

（四）对药物的要求

下列情况一般不宜制成口服缓释、控释制剂：

1.剂量很大（>

1g），需服用很大剂量，不方便。

2.半衰期很短（<

1h）（硝酸甘油例外），半衰期很长（>

24h）（安定例外）。

3.治疗窗很小的药物，需精密调节剂量，易出危险。

4.不溶于胃肠道内或不能有效吸收的药物，吸收受溶出限制，吸收少。

5.具有特定吸收部位的药物。

（维生素B2），吸收不完全。

6.抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。

（五）常见的缓控释制剂

1.抗心律失常药Anti-arrhythmia

2.抗心绞痛药Anti-anginacordis

3.抗高血压药Anti-hypertensiveagent

4.抗哮喘药Anti-asthmaticagent

5.Antihistamine,anti-allergicagent抗组织胺药

6.Antipyreticandanalgesic解热镇痛

7.抗癫痫药Anti-epileptic,anti-wnvulsant

8.抗溃疡药Anti-ulcerative

9.Potassiumchloride,Ferroussulfate

10.Hormone激素（慎用）

泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩

11.Anti-blotic抗生素（慎用）

抗菌类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂

12.Anti-depressant抗忧郁药

Anti-psychotic抗精神失常药

LithiumcarbonateLi2CO3抗躁狂

（六）缓释、控释制剂释药原理和方法

1、溶出原理

Noyes-Whitney溶出速度公式：

dc/dt=SD（Cs-C）/Vh

制成溶解度小的盐或酯（如青霉素普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐、睾丸素丙酸酯或庚酸酯等）

与高分子化合物生成难溶性盐（如N-甲基阿托品鞣酸盐等、鱼精蛋白锌胰岛素、海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等）

控制粒子大小（粒子大小适当增大）

将药物包藏于溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类为基质，释放速度与脂肪酸酯被水解的难易有关）

将药物包藏于亲水性高分子骨架中（亲水性高分子材料为骨架制成片剂，高分子材料吸水膨胀形成凝胶层，药物通过凝胶层扩散到表面而溶于体液中）

2、扩散原理

Fick’s扩散第一定律：

dM/dt=ADK⊿C/L

包衣:

（1）水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣的微囊或小丸）

（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物（如乙基纤维素（不溶）与甲基纤维素（可溶）混合包衣，药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散）

水不溶性骨架片（骨架形成弯曲的孔道，药物从孔道中扩散，释放符合Higuchi方程）

增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂）

制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率）

制成植入剂（不溶性药物埋植给药）

制成药树脂（解离型药物）

制成乳剂（水溶性药物制成w/o乳剂）

3、溶蚀与扩散、溶出结合

4、渗透压原理（零级释药，均匀恒速，与pH无关）

5、离子交换作用

（七）、缓释、控释制剂的设计

1、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素

理化因素：

剂量大小

pKa、解离度、水溶性

分配系数

稳定性

2.设计要求

1）生物利用度：

为普通制剂的80%-120%，（胃与小肠吸收）12小时，（大肠也吸收）24小时服一次。

2）峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）之比小于或等于普通制剂，即波动百分数要小。

（半衰期短、治疗指数窄的药物）12小时服一次，（半衰期长、治疗指数宽的药物）24小时服一次。

（八）、缓释、控释制剂的处方和制备工艺

1、骨架型缓释、控释制剂

骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。

（1）凝胶骨架片

亲水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的溶出速度，达到缓释或控释的作用。

遇水形成凝胶后，药物可通过凝胶层扩散释放，也可随着凝胶层的逐步溶蚀而释放。

凝胶全部溶完，药物全部释放，生物利用度高。

常用材料：

天然胶：

海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶等、果胶、角叉菜胶、瓜耳树胶、刺槐豆胶

纤维素衍生物：

MC、HEC、HPMC（4000cps）、羧甲基纤维素钠（CMC－Na）

非纤维素多糖：

壳多糖、半乳糖甘露聚糖

丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）、聚羧乙烯等

影响药物从骨架中释放的因素：

聚合物的用量、类型、粒径，片剂的大小、形状、压片力，药物的溶解度，制粒方法等。

（2）蜡质骨架片

是蜡质、脂肪酸及其酯等物质形成骨架，药物从骨架中的释放是由于这些材料的逐渐溶蚀，药物通过孔道扩散与蚀解控制释放。

常用材料有巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。

这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放，部分药物被不穿透水的蜡质膜包裹。

可加入表面活性剂以促进其释放。

通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用。

熔点过低或太软的材料不易制成物理性能优良的片子。

举例：

硝酸甘油缓释片

处方：

硝酸甘油（10%乙醇溶液2.95ml）0.26g

硬脂酸6.0g

十六醇6.6g

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3.1g

微晶纤维素5.88g

微粉硅胶0.54g

乳糖4.98g

滑石粉2.49g

硬脂酸镁0.15g

共制100片

制法:

（1）将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅胶混匀，加入硬脂酸与十六醇，水浴加热到60℃，使熔。

将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1h。

（2）上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20min，待成团块时，用16目筛制粒。

30℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。

本产品12h释放76%。

开始1h释放23%，以后呈匀速释放，接近零级。

（3）不溶性骨架片

指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等，这些材料与药物混合制成片剂形成骨架。

药物宜水溶性。

胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在药物的整个释放过程中，骨架几乎没有改变，随大便排出。

常用材料有聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯－醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸酯、乙基纤维素等。

此类片子有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不宜制成此类骨架片，这类骨架片现应用不多。

例如：

对乙酰氨基酚缓释片

乙酰氨基酚82kg

硬脂酸12.4kg

10%的乙基纤维素乙醇溶液25kg

硬脂酸镁适量

取对乙酰氨基酚82kg，在搅拌下加入12.4kg硬脂酸，加热至50～60℃溶融，加入10%的乙基纤维素乙醇溶液25kg，搅拌10～15min使成团块，制粒，35～40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。

控释限速步骤是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故孔道扩散为限速步骤，释放符合Higuchi方程。

其生物利用度取决于药物与缓释聚合物的比例，氯化钾、普鲁卡因等药物均可制成这类缓释片。

（4）缓释、控释颗粒（微囊）压制片

1）不同释放速度的颗粒混合压片

2）微囊压制片

3）小丸混合压片

（5）胃内滞留片

胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中延长药物释放时间，改善药物吸收，有利于提高生物利用度的片剂。

目前多数口服控释或缓释片剂在其吸收部位的滞留时间仅有2～3小时，而制成胃内滞留片后可在胃内滞留时间5～6小时，并具有骨架释药特性从而进一步提高了某些药物的生物利用度，可视为一种特殊的骨架片。

呋喃唑酮胃漂浮片。

1）胃内滞留片的药物特性

①药物的效能高，剂量范围小，在片剂中的比例一般为全片的5～50%，不影响片剂在胃内的滞留时间；

②药物在酸性条件下稳定，且宜于在酸性条件下溶解吸收的药物，如美托洛尔等；

③胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁；

④胃部治疗药物，如呋喃唑酮；

⑤在小肠上部特定吸收部位的药物，如VB2；

⑥半衰期短，一般缓释口服制剂不能满足缓释时。

2）骨架材料

亲水胶体骨架材料：

HPMC、EC、PVP、PVA等。

为提高滞留能力,加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类。

（6）生物黏附片：

由具有生物黏附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外围，再加覆盖层而成。

加强药物与黏膜接触的紧密性及持续性。

普萘洛尔生物黏附片。

（7）骨架型小丸：

三种骨架类型与骨架片类型相同。

2、膜控型缓释、控释制剂（包衣技术）

（1）常用缓释包衣材料

乙基纤维素（Ethylcellulose）

聚丙烯酸树脂（polyacylicresin）：

本品具有各种溶解性能的类型的产品，如胃溶型的、肠溶型的和不溶型的，均能包衣成膜。

代表性产品有Rohm公司（罗姆）生产的Eudragit优特奇

肠溶型:

I号为（pH6以上），II号为（pH6以上）,III号（pH7以上）

醋酸纤维素（celluloseacetate）

肠溶材料

虫胶、玉米朊、邻苯二甲酸酞酸酯（CAP）、EudragitL和S、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（polyvinylacetatephthalate,PVAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯（hydroxypropylmethylcellulosephthalate,HPMCP）、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素（hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate,HPMCAS）。

硅酮弹性体（siliconeelastomer硅橡胶）

交联海藻酸盐：

海藻酸钠+氯化钙海藻酸钙

（2）包衣膜的处方组成

包衣成膜材料：

形成具有一定渗透性和机械强度的衣膜

增塑性：

水溶性增塑剂，脂溶性增塑剂，一般增塑剂的量是被增塑材料的10～30%（g/g）。

溶剂（或分散介质）：

有机溶剂、水

致孔剂：

水溶性物质，不溶性固体等

抗粘剂：

滑石粉、硬脂酸镁、SiO2、TiO2等，抗粘剂的用量一般为包衣液体积的1%～3%。

着色剂、避光剂、消泡剂常用二甲基硅油

其他：

稳定剂如十二烷基硫酸钠

（3）种类

微孔膜包衣片

不溶性聚合物（醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙稀酸树脂）等为包衣材料，加入致孔剂（如PEG、PVP、十二烷基硫酸钠、糖、盐等水溶性物质，或水不溶性粉末如滑石粉、二氧化硅，或药物等）一般也可加入增塑剂（如蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯）在片剂上包衣。

膜控释小片：

药物与辅料用常规方法制粒，压成3mm小片，用缓释膜包衣后装入硬胶囊。

肠溶膜控释片：

药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层

膜控释小丸：

由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。

渗透泵片：

利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能在体内均匀恒速地释放药物。

美国Alza公司首先开发了渗透泵片，并于1970年有产品上市，称为OROS。

渗透泵片在体内释药的最大的特点，除均匀恒速外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间的影响，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。

例如:

维拉帕米滲透泵片维拉帕米渗透泵片（单室，1日1~2次）（水溶性白色结晶性粉末），钙通道阻滞剂，用于治疗心律失常和心绞痛

片芯处方：

药物盐酸维拉帕米（40目）2850g

渗透压活性物质甘露醇（40目）2850g

促渗透聚合物聚环氧乙烷（40目，Mr500万）60g

粘合剂聚乙烯吡咯烷酮120g

黏合剂溶剂乙醇1930ml

润滑剂硬脂酸115g

包衣液处方（用于每片含120mg的片芯）

醋酸纤维素（乙酰基值39.8%）147.25g

醋酸纤维素（乙酰基值32%）17.75g

羟丙基纤维素22.5g

聚乙二醇33504.5g

二氯甲烷1755ml

甲醇735ml

制备工艺

制片：

片芯制备：

将前三种组合置于混合器中混合5min；

将PVP溶于乙醇中，缓缓加至上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛制粒，于50℃干燥18hr，经10目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片。

包衣：

用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为20ml/min，包至每个片芯上的衣膜增重为15.6mg，将包衣片置RH50%，50℃的环境中，存放45～50小时，再在50℃干燥箱中干燥20～25hr。

打孔：

在包衣片上，于片剂上下两面对称处打一释药小孔，孔径为254m，释药速率：

7.1～7.7mg/hr，释药持续时间17.8～20.2hr。

口服定时制剂（Time-controlleddrugdeliverysystem,TCDDS）

口服定时给药系统的设计是基于时间药理学和时辰药物动力学的原理，由于这种制剂的药物释放能够在特定的时间释放计算的剂量，因此，这种给药制剂也叫做生物钟（TimeClock），或脉冲式给药制剂。

疾病的昼夜波动：

心脏病的发作多在早晨5～8点钟出现，脑梗死和急性心肌缺血也多发生在清晨；

哮喘病和其它一些呼吸道疾病的发作多发生在深夜至黎明前这段时间；

一些细菌感染多发生在上午，而病毒性的感染则多发生在下午。

药物一般在小肠或结肠释放，可避免肝脏首过作用，提高药物生物利用度；

减少给药次数，提高病人的依从性；

在疾病发作时才释放，可避免机体因长时间处于高浓度药物而产生耐药性。

药物要求：

发作有节律性、而且不需长时间维持体内恒定药物浓度，如治疗局部缺血心脏疾病的抗心绞痛和抗心率不齐药物、抗哮喘的支气管扩张药物以及抗震颤药物等

制备技术：

利用包衣层控制脉冲释药的时间

制剂包括两个部分，一是含活性药物成分的制剂核心，此丸芯可以是片剂或微丸；

二是包衣层，可以是一层或多层，这个衣层可阻滞药物从核心中释放，脉冲释药时间由衣层厚度来决定

（1）由衣膜的溶蚀或膨胀控制脉冲释药时间

衣层主要由HPMC等可膨胀聚合物构成，还可含有高聚糖类化合物如凝胶、蔗糖、聚乙二酵等可渗透性材料。

药物释放分别受衣层溶蚀和药物通过凝胶层的扩散率所控制

（2）由衣膜的破裂控制脉冲释药时间

衣膜由透水性差的材料如乙基纤维素（EC）、聚氯乙烯等构成。

一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；

有二层衣膜的，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。

崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，便衣膜破裂。

如硝酸异山梨酯脉冲控释微丸，选用的是低取代羟丙基纤维素（L-HPC）作为内衣层，EC作为外层控释膜材料

（3）由衣膜的pH敏感性控制释药时间

用pH敏感型聚合物如Eudragit系列的聚合物作为包衣材料。

（4）由衣膜的渗透性控制释药时间

衣膜由pH不依赖性低渗透型的聚合物如EudragitRS组成，丸心中含有机酸和药物

2.利用与衣层无关的渗透泵机制控制脉冲释药的时间

塞尔公司开发的维拉帕米渗透泵制剂采用了这种方法，是第一个也是唯一的高血压和心绞痛的时辰治疗药物制剂。

病人睡前口服，药物于服用5小时后开始释放。

这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜包衣和释药小孔3部分。

3.利用亲水凝胶溶胀产生的力控制脉冲释药的时间

塞尔公司开发的另一种带水溶性凝胶塞的胶囊（Pulsincap），可以在服用后某一特定时间或在胃肠道的特殊部位释放。

Pulsincap胶囊有一个水不溶性的胶囊体，并在胶囊径口上带有一枚水溶性凝胶塞，水溶性盖套在胶囊体上，此盖溶于胃液或肠液后使凝胶塞暴露，吸水膨胀后产生外推力。

在一特定时间后，胶囊体再也容不下凝胶塞了．于是凝胶塞从囊体中脱离，释放出囊体中的内容物。

4.利用外界刺激控制脉冲释药的时间

（1）电化学控制脉冲式给药系统

（2）热控制脉冲式给药系统：

利用热敏凝胶（N-异丙基丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成

（3）其它类刺激控制脉冲式给药系统

口服定位制剂

口服后依靠胃肠道的环境或剂型自身的特性，能滞留在胃肠道某个特定的部位。

目前研究最多的是胃内滞留给药剂型（Gastricretentiondosage-f