原料药残留溶剂分析方法验证方案模板版本号01定稿日期0612Word格式文档下载.docx

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专属性、检测限和耐用性。

定量检查验证项目有：

专属性、定量限、检测限、准确度、精密度、线性及范围、耐用性。

1.目的

概述性简要分析产品中可能含有的残留溶剂，分析其来源、产生途径（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的）；

并提供是否进行控制以及控制限度的依据。

（CFDA规定在3.2.S.3.2中体现，这里简要描述，可能更明确。

）

证明已采用的*****残留溶剂测定方法适合于检测要求。

2.参考文献

《中国药典》2015版四部通则9101《药物质量标准分析方法验证指导原则》

《中国药典》2015版四部通则0861《残留溶剂测定法》

……

3.验证的内容与预期标准

表1残留溶剂分析方法验证内容与预期标准

内容

预期标准

专属性

空白溶剂（稀释剂）峰对残留溶剂测定无干扰；

除另有规定外，待测物色谱峰、内标物（如采用）和稀释剂的分离度应大于1.5

系统适用性试验

系统适用性试验应符合要求

检测限与定量限

其信噪比（S/N）约为10±

2的样品检测量即为定量限；

信噪比（S/N）约为3±

1的样品检测量即为检测限

线性和范围

残留溶剂和主成分回归线的相关系数（R）一般不得小于0.99

精密度

以内标法测定时，对照品溶液连续进样6次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%;

若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%；

重复测定各残留溶剂含量的RSD应不得过10%

准确度

残留溶剂的加样回收率LOQ范围内应在75～120%，其他浓度范围为80~115%

耐用性

残留溶剂测定中柱温、流速、柱温变化速率、进样口温度、检测器温度、色谱柱型号等作微小改变后，残留溶剂系统适用性试验（分离度）应符合要求

4.需验证的残留溶剂分析方法

表2残留溶剂测定分析方法

方法编号

SHRXXX-S-GC-0X

检测方法

气相色谱法（中国药典2015年版四部通则0521）

仪器与试剂

气相色谱仪、天平、试剂XXX

色谱柱

品牌填料名称（柱长×

内径，颗粒直径），如使用预柱或保护柱应包含相关信息

检测器类型

FID?

载气

氮气（或氦气）

流速

X.Xml/min

梯度升温程序

XX℃

进样口温度

检测器温度

进样量

Xμl

稀释液

除不加残留溶剂**外，其他配制同对照品溶液，混合均匀，待用。

顶空平衡温度（如使用）

顶空平衡时间（如使用）

定量环温度（如使用）

传输线温度（如使用）

取本品中各残留对照品适量，加稀释液溶解并稀释制成每1ml各约含XXμg......的溶液，作为系统适用性试验溶液。

取系统适用性试验溶液XXμl注入气相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为X峰、XX峰......，系统适用性试验溶液的色谱图中，除另有规定外，待测物色谱峰、内标物（如采用）和稀释剂的分离度应大于1.5。

测定法

取本品，加稀释液溶解并定量稀释制成每1ml中约含XXmg的溶液，作为供试品溶液；

取本品中各残留对照品适量，加稀释液溶解并稀释制成每1ml各约含XXμg......的溶液，作为对照品溶液。

精密量取对照品溶液与供试品溶液各xμl（或精密量取对照品溶液与供试品溶液各Xml,于顶空瓶内，密封），分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

对照品溶液平行进样6次，各待测组分峰面积的相对标准偏差应不得大于10%（或待测溶剂与内标物峰面积之比的相对标准偏差应不得大于5%）。

（除另有规定外，精密称取供试品0.l~lg，通常以水为溶剂；

对于非水溶性药物，可采用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；

根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。

根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。

计算公式

药品**中的残留溶剂**计算公式为：

结果（%）=

RSAM×

CSTD

×

100%

RSTD×

CSAM

其中：

RSAM为供试品溶液中残留溶剂**的峰面积或其与内标物峰面积的比值；

RSTD为对照品溶液中残留溶剂**的峰面积的平均值或其与内标物峰面积的比值的平均值；

CSAM为供试品溶液中药品**的浓度，

CSTD为对照品溶液中残留溶剂**的浓度。

货架期标准

供试品溶液色谱图中如检出残留溶剂，应符合中国药典2015年版四部残留溶剂测定法（通则0861）附表1的规定；

如表中没有规定限度，则除基因毒性杂质外，暂定不得大于0.1%。

放行标准

同货架期标准

5.验证所需要的仪器、试剂及样品信息

表3验证所需要的仪器、试剂及样品信息表

分类

名称

供应商/来源

仪器与设备

气相色谱仪

***

试剂

样品信息

5.残留溶剂验证方案

5.1.方法摸索与建立背景

照气相色谱法（中国药典2015年版四部通则0521）测定。

[1.简述色谱条件的初步选择（是参照原研、其他参考资料或者根据事先进行的摸索试验初定？

申报生产时，应体现与申报临床时方法的连续性，应体现质量对比表的相关信息。

）,可以概略体现:

A.色谱柱的选择；

B.检测器的选择；

C.柱温的选择；

D.稀释液的选择，等等。

2.简述确定的检测方法。

]

5.2.系统适用性试验

操作方法：

照质量标准规定的试验方法，配制系统适用性试验溶液进样。

数据要求：

报告质量标准所规定的分离度（或拖尾因子、理论板数等参数）。

可接受标准：

系统适用性试验应符合要求。

5.3.专属性

5.3.1.空白溶剂干扰试验

配制空白溶剂，确定对残留溶剂的测定是否有干扰。

提供相应色谱图。

结论：

空白溶剂峰对残留溶剂测定无干扰。

5.3.2.残留溶剂的定位和分离度试验

采用残留溶剂测定的色谱条件，对内标物（如采用）、残留溶剂**和稀释剂进行分离并对各已知残留溶剂、内标物（如采用）和稀释剂的混合溶液进行测定（如采用内标法，还需考察供试品溶液在内标出峰处是否有干扰），残留溶剂峰之间的分离度应符合要求。

报告各峰单独进样的保留时间、混合进样各组分的保留时间、相对保留时间、相邻峰之间的分离度；

附件提供相应色谱图。

XX残留溶剂与xx残留溶剂相互间都能达到良好的分离。

除另有规定外，色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。

5.4.检测限、定量限

（因检测限和定量限的测定是边摸索边试验的过程，溶液配制应以模糊的方式描述，如：

采用信噪比法测定残留溶剂的检测限和定量限。

采用信噪比法测定残留溶剂**的定量限和检测限。

分别配制**的贮备液，稀释至一定浓度，采用残留溶剂测定的色谱条件检测，记录色谱图。

计算峰高与噪声的比值（信噪比），其信噪比（S/N）约为10±

2的样品检测量即为定量限，并连续进样6针确认；

1的样品检测量即为检测限，并连续进样2针确认。

（除另有规定外，定量限一般至少低于残留限度的50%。

附件提供测定色谱图。

残留溶剂的定量限为…，检测限为…，能满足残留溶剂测定要求。

5.5.线性和范围

（简要描述检验过程。

至少制备5个浓度，至少包含LOQ点、限度值的100%点和250%（为保证回收率可能的最高浓度点包含在内）的点。

取残留溶剂**、（内标物，如使用）适量，分别置量瓶中，用**溶解制成各自的储备液，吸取适量置量瓶中，用**稀释制成一系列线性测试溶液，采用残留溶剂测定的色谱条件检测，每个浓度配制一份样品，平行进样2针，测定峰面积，记录色谱图。

以各组分的浓度（C）为横坐标，峰面积（A）为纵坐标，进行线性回归，并计算相关系数（r）。

应列出回归方程，相关系数和线性图。

按照下表配制储备液与线性溶液，

线性溶液配制方案表

溶液名称

配制过程

绝对浓度（μg/ml）

对应浓度

稀释液（空白溶剂）

/

储备液

**mg残留溶剂→50ml量瓶

**

溶液A

ml储备液→25ml量瓶

250%限度

溶液B

200%限度

溶液C

….

150%限度

溶液D

100%限度

溶液E

ml溶液B→25ml量瓶

50%限度

…

溶液G

（定量限）

XXX在…浓度范围内呈良好的线性，线性方程为…

回归方程的相关系数（R）一般不得小于0.99。

5.6.溶液的稳定性（如有不稳定的残留溶剂存在，则需考察）

按残留溶剂测定方法配制对照品溶液连续进样，选取0，2，4，6，8，10，****等进样时间点，记录对照品溶液中残留溶剂峰面积来考察溶液稳定性。

对照品溶液室温放置**小时，残留溶剂峰面积未见明显变化，RSD为**%；

对照品溶液在室温条件下稳定性良好。

5.7.精密度

5.7.1.进样精密度

照残留溶剂测定方法取对照品溶液，连续进样6次，…。

取对照品溶液连续进样6次，残留溶剂峰面积的RSD为**，残留溶剂测定进样精密度良好。

若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。

5.7.2.重复性

取xx（批号：

...）按照残留溶剂测定方法重复测定6次，…。

样品重复测定6次，**残留溶剂含量测定的RSD为**，残留溶剂测定重复性良好。

相对标准偏差（RSD）应不大于10%。

5.7.3.中间精密度

按照xx残留溶剂测定方法分别配制对照品溶液和供试品溶液，在两台不同的色谱仪上，两位分析人员按照前述方法对xx残留溶剂进行测定。

残留溶剂测定中间精密度

日期

仪器

人员

第一天

1

A

2

B

第二天

第三天

平均值

RSD

同一批样品，2位分析人员，2台仪器，分别测试6次，残留溶剂含量平均值为***，RSD为***，表明残留溶剂测定方法中间精密度良好。

5.8.准确度（加样回收率）

在规定的范围内，至少9个测定结果。

设计三个不同的浓度进行测定，计算回收率和相对标准偏差。

称取本品（已测定残留量）适量，分别加入残留溶剂×

、（内标物，如使用）适量，用×

溶解并稀释制成分别含残留溶剂×

为不同浓度（分别为LOQ点或限度值50%浓度点，限度值的100%浓度点,限度值的120%浓度点或150%浓度点），（含内标物为×

g/ml，如使用）的溶液作为回收率测试溶液。

取对照液和回收率测试溶液，采用残留溶剂测定的色谱条件检测，记录色谱图，计算回收率。

准确度试验试验方案表

回收率水平

空白溶剂（稀释液）

水：

DMF=x：

空白供试品溶液

**mg****→5ml量瓶

定量限水平

回收率溶液1-1

回收率溶液1-2

回收率溶液1-3

100%限度水平

回收率溶液2-1

回收率溶液2-2

回收率溶液2-3

120%限度水平

回收率溶液3-1

回收率溶液3-2

回收率溶液3-3

说明：

回收率测定的水平最好做定量限、100%限度、120%（或150%）限度水平；

若有特殊情况，可做相应调整，如定量限浓度回收率不容易达标时，可做50%限度水平。

LOQ范围内应在75～120%，其他浓度范围为80~115%。

5.9.耐用性

通过将测定方法的载气流速、柱温、程序升温速率、进样口温度、检测器温度、色谱柱批号等色谱条件进行微小变动，考察残留溶剂测定系统适用性试验是否符合要求。

统计系统适用性结果。

表11残留溶剂测定耐用性结果

残留1（%）

残留2（%）

残留3（%）

正常条件

柱温+5℃（或其他可接受的变化程度）

柱温-5℃（或其他可接受的变化程度）

流速+10%（或其他可接受的变化程度）

流速-10%（或其他可接受的变化程度）

柱温变化速率+10%（或其他可接受的变化程度）

柱温变化速率-10%（或其他可接受的变化程度）

进样口温度+10℃（或其他可接受的变化程度）

进样口温度-10℃（或其他可接受的变化程度）

检测器温度+10℃（或其他可接受的变化程度）

检测器温度-10℃（或其他可接受的变化程度）

不同色谱柱批号

应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验。