[其它]动物模型.pptx

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,人类疾病的动物模型,首都医科大学实验动物学系王钜83911316，wangju,第一节人类疾病的动物模型的概念（AnimalModelofHumanDisease）是生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验对象和材料。

第二节建立动物模型的意义遵循医学伦理学规范为人类疾病研究提供丰富的实验材料实验条件可控，有利于因素分析有助于全面了解疾病的本质,第三节动物模型分类,一、按产生原因分类1、自发性动物模型（SpontaneousAnimalModels）是指实验动物未经任何有意识的人工处理，在自然情况下所发生的疾病。

例如：

癫痫长爪沙鼠，自发性疾病小鼠山羊家族型甲状腺肿，牛免疫缺陷病。

2、诱发性或实验性动物模型（ExperimentalAnimalModels）实验性动物模型是指研究者通过使用物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或形态结构方面的病变。

冷冻法复制角膜内皮损伤动物模型MPTP致帕金森病模型（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）MPTP是一主要针对DA能神经元的神经毒素,其毒性作用机制主要通过抑制线粒体呼吸链复合体I的活性以及由此诱发的氧化应激反应实现。

这些因素均可加剧自由基的过度生成,降低细胞对自由基损伤的抵抗能力,最终导致DA能神经元变性、死亡。

鼠巨细胞病毒感染BALB/c小鼠心肌炎模型,3、抗疾病型动物模型,是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，因此可借以探讨为什么动物对该疾病有天然的抵抗,力。

4、生物医学动物模型是指用动物生物学特征提供人类疾病相似表,现的疾病模型。

洞庭湖流域东方田鼠抵抗血吸虫,鹿的红细胞是镰刀形-廉状细胞贫血,二、按系统范围分类,1、疾病基本病理过程动物模型（animalmodeloffundamentlypathologicprocessesofdisease）是指致病因素在一定条件下作用动物后，所出现的共同性的功能、代谢和形态结构某些改变的动物模型。

2、各系统疾病动物模型（animalmodelofdifferentsystemdisease）是指与人类各系统疾病相应的动物模型。

3、中医药动物模型“辨证论治”独特理论体系。

在实验动物身上复制临床不同的征候，以不同的证型表现的一类动物。

三、人类疾病动物模型的评估,没有一种动物模型能完全复制人类疾病真实情况，动物毕竟不是人体的缩影。

模型实验只是一种间接性的研究，只可能在一个局部或几个方面与人类疾病相似。

动物模型实验结论的正确性只是相对的，最终必须在人体身上得到验证。

动物模型的评估,表型分析,表型分析,遗传学分析,实用性分析,第四节常用人类疾病动物模型,一、肿瘤疾病动物模型（AnimalModelsofTumor）基本概念及特征：

肿瘤包括良性肿瘤及恶性肿瘤。

恶性肿瘤是细胞失去控制的异常增殖和对临近正常组织的侵犯及经血管、淋巴管和体腔转移到身体其他部位。

1、即原癌基因。

2、抑制肿瘤基因。

3、端粒和端粒酶08年，西班牙国立癌症研究中心的科学家将端粒酶植入小白鼠的干细胞中，小白鼠寿命延长50%。

这种改良老鼠经过继续喂养，新DNA形态会进一步加强。

产生了“超级老鼠”，寿命更长，有抗癌能力。

伊丽莎白布莱克本、卡萝尔格雷德和杰克绍斯塔克，以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”，2009年度诺贝尔生理学或医学奖。

染色体端粒缩短与细胞衰老端粒端粒钟学说（telomereclocktheory）端粒（telomere）是染色体末端特殊结构。

人类端粒（TTAGGG）nn=250-1500端粒长度取决于端粒酶的活性。

有助于攻克医学领域3方面难题，即“癌症、特定遗传病和衰老”。

肿瘤疾病动物模型及分类,1、实验动物自发肿瘤模型，概念：

自发性肿瘤是动物没有经过人为的控制和处理而自生的肿瘤种类：

最多的动物是小鼠，国际公认的有250多个。

C3H系、A系、C57系。

乳腺肿瘤、肺肿瘤、肝肿瘤、白血病等。

大鼠品系有130多种。

有Wistar、SD、F344。

自发瘤以肉瘤居多。

大鼠容易诱发肝癌。

2、诱发肿瘤模型,生物性致癌因子：

病毒。

人的EB病毒、乳头状瘤病毒、乙型肝炎病毒等。

概念：

经过化学、物理、生物等致癌因素在动物身上诱发出的肿瘤叫诱发肿瘤。

动物种类及致癌因子：

最多的是大、小鼠，特别是大鼠。

物理性致癌因子：

电离辐射、紫外线、热辐射等。

86年在切尔诺贝利事故发生时年龄在18岁以下的儿童中迄今近5000例甲状腺癌。

相当于日本广岛原子弹爆炸产生的放射污染的100倍。

最近WHO公布的资料表明；现查明全世界水体中，可检查出2221种化学物质，其中饮用水中有害的有机污染物765种，经鉴定确认其中致癌物有20种，可致癌物23种，致突变物56种，促癌剂18种。

全世界每年有2.75亿人因饮用污染的水而患病或死亡，在中国，所患疾病的80%，死亡的1/3是饮水不卫生造成的。

如果我们不再注意对水资源的保护，就会出现：

“水”地球上到处都有，但一滴也不能喝！

化学致癌物：

氨基偶氮染料、芳香胺类、植物毒素、亚硝胺类、真菌毒素、金属致癌物等。

烧烤危害胜过苏丹红,3、移植性肿瘤模型的建立及应用概念：

将肿瘤同种或异种动物体移植。

经1520次传代后，其组织学类型及核型较稳定；接种成活率、潜伏期、生长曲线、自动消退率、宿主寿命和宿主反应等生长特性已趋稳定；其侵袭和转移的生物学特性，以及对放射治疗及化学治疗的敏感性已被确定，并能在相应的动物身上连续传代，为移植性肿瘤。

移植性肿瘤的来源及常用动物诱发性肿瘤、自发肿瘤、各种人和动物肿瘤组织培养的细胞系。

移植到免疫缺陷动物或裸鼠身上。

常用肿瘤模型：

鼻咽癌CNE-1、食管癌Eca-109、胃癌MGC-803、肠癌CL-187和HCT、肝癌BAL-7402和BAL-7721、肺癌A-549及ANIP-973、前列腺Pc-3m、成骨肉瘤OS-732、乳腺癌B-37和MCF-7、卵巢癌OVCAR-3、宫颈癌Hela等,4、转基因动物在肿瘤研究中的应用,先进性：

A、可针对性地诱发特定组织及器官的肿瘤。

B、诱发的肿瘤为宿主自身的肿瘤。

C、具有恒定性与可遗传性。

D、通过插入标记基因，可掌握肿瘤转移过程的迁移途径及器官选择性。

二、心血管疾病动物模型（AnimalModelsofAtheromatous）1、动脉粥样硬化症动物模型在动物饲料中加入过量的胆固醇和脂肪，其主动脉及冠状动脉处逐渐形成粥样硬化斑块，并出现高血脂症。

大鼠、小鼠、猪、犬、非人灵长类等动物有一定自发率。

选择比较：

小型猪：

最佳选择猴：

理想的模型。

兔：

常用外源性胆固醇的吸收率达7590。

短期内使主动脉斑块发生率达100。

血源性泡沫细胞增多，病变分布与人的病变有差异。

大鼠：

食性与人相近，饲养方便。

病理改变与人早期相似，后期病变有差异，较易形成血栓。

小鼠：

较少采用。

2、心肌缺血动物模型电刺激法和药物注射法使动物心脏冠状动脉发生痉挛性收缩，可造成人工急性心肌缺血动物模型。

犬、猪、兔和大鼠。

药物法：

给动物注射垂体后叶素，可有典型心肌供血不全和心电图改变。

电刺激法：

用两支涂绝缘漆的不锈钢针，交替刺激右侧下丘脑。

所产生的缺血性心电图变化与人的心绞痛发作时相似。

外科手术：

结扎左冠状动脉前降支,心电导联的变化,c,a,b,TTC染色梗死,a,b,c,d,efHE染色心肌损伤的病理学改变,免疫荧光心肌组织中细胞的浸润,3、高血压病动物模型动脉收缩压和（或）舒张压升高，并常伴有心、脑、肾和外周血管功能性或器质性改变的全身性疾病。

常选用犬和大鼠，有时猪、猴、羊等。

实验性高血压通常以刺激中枢神经系统反射性而成，或注射加压物质以及分次手术结扎肾动脉，诱发肾原性高血压。

SHR是良好的模型。

遗传因素占主要地位；在高血压早期无明显器质性改变；血压升高随年龄增加而加剧；紧张刺激和大量食盐等环境因素加重高血压的发展；血压上升早期或高血压前期有高血流动力学的特征；发生继发性心血管损害，出现心脑肾合并症。

GH、SHRSP、STR等,三、神经系统疾病动物模型1、缺血性脑中风动物模型（Ischemicstrokemodel）中风在世界范围内是与心血管病和癌症并列的常见病。

每年我国有大约250万新发脑中风的病例，死亡率为1.21000常选择的实验动物：

长爪沙鼠、大鼠、兔、犬、非人灵长类等动物。

建立猴局灶缺血性脑中风模型：

a成年雄性猕猴；,b用LaserDopplerFlowmetry测定即时局部脑血流量；对脑无损伤的大脑中动脉闭塞手术；神经症状评判；神经图像检查脑血流的减少程度和时间决定脑梗死的程度。

大脑中动脉闭塞并持续一小时，就会造成脑缺血核心区的神经元不可逆转性溃变。

而其周边的脑部神经元丧失诱发电位，但是细胞的离子通道却依然存在。

脑核磁共振图像显示脑梗死灶位置、大小,大脑中动脉起始部阻塞，正常大脑中动脉及其分支,2、Parkinson病动物模型（ParkinsondiseasemodelPD）与黑质-纹状体投射系统的多巴胺神经元退行性变致神经递质多巴胺减少有关。

多采用化学法。

猴Parkinson模型：

用N-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶（MPTP）颈总动脉注射。

3、老年痴呆动物模型（AlzheimerdiseasemodelAD）病理突出改变是基底前脑胆碱能细胞的大量丧失和胆碱能神经功能下降。

SD雌性大鼠：

侧脑室注射胆碱能毒剂损伤基底前脑胆碱能神经。

四、内分泌、营养代谢性疾病动物模型糖尿病动物模型（Animalmodelofdiabetesmellitus）可选择犬、大鼠、兔等实验动物。

猴类的自发性糖尿病的临床特征与人类的十分相似。

方法：

注射致高血糖因子，如生长激素、胰高糖素、糖皮质激素及儿茶酚胺类激素等；,引起胰岛细胞的损伤。

四氧嘧啶等可造成不可逆损伤。

天门冬素酶等引可逆性损伤；生物及生物制品引起细胞破坏，如鼠脑炎、心肌炎（EMC）病毒M型变异可诱发若干品系的成年小鼠糖尿病；手术切除胰腺的大部分或全部，并给予高糖饮食刺激，引起继发性永久性糖尿病；筛选遗传性及自发性糖尿病种群。

第五节模式生物,与生命科学研究前沿领域伴行,食品与酒香催生了现代分子生物学酵母奠定现代发育生物学里程碑的海洋中刺客海胆现代生物医学中的新贵族斑马鱼丑陋的爪蟾变成发育生物学的王子非洲爪蟾讲述细胞凋亡故事的美丽公主线虫遗传学史上地位显赫国王果蝇诺贝尔奖的最大赢家小鼠,观察基本生命现象，可将普遍原理推演到相关的生物物种中，对生物特征已有全面研究。

具有的共同特点：

其生理特征能够代表生物界的某一大类群；容易获得并易于在实验室内饲养、繁殖；容易进行实验操作，特别是遗传学分析；生命结构都很简单。

常见模式生物：

植物遗传研究的代表拟南芥点燃基因工程的先行者大肠杆菌,模式生物定义,模式动物与动物模型区别基本生命现象，特殊,固有的，创造的基础研究，应用研究结构简单，复杂,海胆Echinoidea,棘皮动物门海胆纲分2亚纲，22目。

化石种约现生种800种，225个属。

中国已知约100种。

海胆（seaurchin）是海洋里一种古老的生物喜欢栖息在盐度高、海藻丰富的潮间带以下的海区礁林间或石缝中，有背光和昼伏夜出的习性，靠棘刺防御敌害。

海胆是雌雄异体，雌体可终年怀卵，一年排卵数次。

生长3年的海胆达到了它的成熟阶段。

群居，在繁殖上，有生殖传染的现象，一旦有一只海胆把生殖细胞排到水里，就会像广播一样把信息传给附近的每一个海胆，刺激这一区域所有性成熟的海胆都排精或排卵。

最早的模式生物,早期胚胎发育。

1891年,HansDriesh在显微镜下把刚刚完成一次卵裂的海胆胚胎一分为二,发现分开后的两个细胞各自形成了一个完整幼虫,证明了胚胎具有调整发育